Nature Communications：另辟蹊径！研究发现清除衰老细胞可改变脑胶质瘤的生态系统并延缓其进展

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的成人脑癌，每 10 万人中就有 2-5 人受到影响。虽然该病的发病率在 55 至 85 岁之间的人群中最高，但现如今在所有年龄组中发病率都在增加。

4 级胶质母细胞瘤是最具侵袭性的神经胶质瘤，即便进行了包括手术、放疗以及同步化疗在内的强化治疗，GBM 中位生存期仍低于15个月。

导致当前治疗失败的原因有很多，包括肿瘤侵袭性、免疫抑制微环境和肿瘤内异质性等，因此迫切需要新的有效的治疗策略。

近日，来自索邦大学脑研究所的Isabelle Le Roux教授课题组在Nature Communications发表题为”Cellular senescence in malignant cells promotes tumor progression in mouse and patient Glioblastoma“的文章，该文章发现衰老细胞（即停止分裂的细胞）的清除可以改变脑胶质瘤的生态系统并减缓其进展，为胶质瘤的治疗开辟新的途径。

研究人员在小鼠 GBM 模型中引入了p16-3MR转基因，这允许使用更昔洛韦 (GCV) 注射选择性去除表达p16 Ink4a的衰老细胞。与周围实质 (GFP-) 细胞相比，p16-3MR转基因在肿瘤 (GFP+) 细胞中的水平升高，类似于p16 Ink4a表达，表明在模型中p16-3MR表达遵循与内源性表达相同的趋势p16 Ink4a。

值得注意的是，携带p16-3MR的 GBM 小鼠的中位生存期与用 GCV (WT+GCV) 处理的 WT 小鼠或用载体处理的 p16-3MR 小鼠 (p16-3MR+vhc) 相比，用 GCV (p16-3MR+GCV) 处理的小鼠显着增加。同样，与对照小鼠 (WT+vhc) 相比，用衰老药物 ABT263（Navitoclax，一种抗凋亡蛋白 BCL2 和 BCL-xL 13 的抑制剂）治疗的 GBM 小鼠的存活率显着增加.。这些结果共同强烈表明，衰老细胞在原发性胶质瘤形成过程中充当促肿瘤机制。

图1 衰老细胞的部分去除增加了 GBM 小鼠的存活率

总的来说，在这项研究中，研究人员使用患者切除的 GBM 组织和小鼠 GBM 模型研究了细胞衰老是否参与 GBM 肿瘤进展，发现小鼠衰老转录特征和衰老的潜在机制在患者 GBM 中是保守的，其中较高的衰老评分与较短的存活时间相关。这些发现也表明，senolytic 药物治疗可能是 GBM 患者的有益辅助治疗。

该文章的共同第一作者Alexa Saliou博士表示：“长期以来，衰老被认为是年龄相关的一个简单标志，但我们现在知道，衰老在整个生命过程中都在发生，尤其是对基因毒性应激的反应——即破坏或破坏 DNA 的事件，例如化疗”。

原始出处：

Salam， R.， Saliou， A.， Bielle， F. et al. Cellular senescence in malignant cells promotes tumor progression in mouse and patient Glioblastoma. Nat Commun 14， 441 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41467-023-36124-9.