盘点：2017年血液学领域10大研究进展
2017-12-17 MedSci MedSci原创
2017年血液领域出现了一系列重磅级的研究成果，很多研究会为我们的生活以及医疗带来突破性的变革。
2017年已经进入到最后一个月份，我们期盼着浪漫的圣诞节，丰厚的年终奖，元旦的休息以及春节的团聚。我们用自己辛勤的劳动完成了2017年的任务，为国家的GDP做出了贡献，为家庭的正常运转提供了支持，为行业的发展起到了推动作用。回顾这一年，血液领域出现了一系列重磅级的研究成果，科学家们发现了新胚胎造血位点，揭示了从未发现过的白血病治疗靶标。很多研究会为我们的生活以及医疗带来突破性的变革。正是有大批的工作在基础研究与临床一线同仁们的不懈努力，才会使我们对自身发育，疾病发生、发展有更加深入的认识，才会提出更多、更合理治疗方案，才能更好的帮助患者战胜病魔，重获健康。下面让我们一起回顾一下2017年血液领域发生的重大事件吧！
【1】Nature：肺是重要的造血器官！！！
DOI：10.1038/nature21706
今年四月，Nature发文称科学家通过对肺部微循环的影像研究发现来自于肺外的巨核细胞在肺内产生大量血小板，产量约占血小板总数的50%。
该研究通过双光子活体显微镜成像技术直接证明了血小板在肺内产生，并发现了一系列血小板产生释放的机制。这个发现为研究与治疗血小板减少症提供了新思路。不仅如此，研究还发现肺也是一个巨核细胞和造血前体细胞的储存库。这些细胞在机体出现血小板减少症以及骨髓干细胞缺陷时，能够被调动并重建多系造血。该项研究也为肺移植领域的移植后产生急性和慢性排斥反应以及移植嵌合率等问题的解决提供了理论基础。（文章详见—javascript:void(0);/*1513645512831*/）
【2】Cell：新造血干细胞的动员方法使捐赠更方便，移植成功率更高！
DOI： 10.1016/j.cell.2017.11.003.
造血干细胞移植是治疗恶性或非恶性疾病的有效方法，而动员供者的造血干细胞是提高造血干细胞数量与质量的必要方法。最常见的造血干细胞动员方法是在连续5天内大剂量的使用G-CSF药物，从而促进供者骨髓造血干细胞更多的进入外周血中。但是多天内重复大剂量使用G-CSF常常造成供者出现骨性疼痛，恶心，头痛和疲劳等症状，而一小部分健康供者甚至会出现脾脏肿大、破裂等严重的副作用。
来自哈佛医学院的Jonathan Hoggatt博士及其研究团队发现仅仅应用CXCR2的激动剂GROβ以及CXCR4的拮抗剂AMD3100在15分钟内调动的造血干细胞相当于G-CSF方法5天的量。并且这些调动的造血干细胞表达与胎儿肝脏HSCs相似的基因，它们能很好的进入空的骨髓空间，并迅速分裂以填充骨髓并产生血液。Hoggatt博士表示，他们下一步将进行临床试验，以测试这种组合在人类身上的安全性和有效性。而这种方法的问世表示骨髓移植治疗会有更加光明的应用前景，并且有望治愈更多疾病。（文章详见——javascript:void(0);/*1513645635456*/）
【3】Sci Transl Med：科学家发现具有重塑整个血液系统能力的造血干细胞！
DOI：10.1126/scitranslmed.aan1145
骨髓造血系统重建一直认为是由一群定向多潜能前体细胞和具有长周期植入能力的造血干细胞共同作用的结果。但是在非人灵长类动物模型中，科学家们观察到了一群具有造血干细胞特征的早期植入细胞，这些细胞在清髓自体细胞移植模型中表现出了长周期植入能力。通过将这群细胞与人类的造血干/祖细胞相比较，研究者发现 CD34+CD45RA-CD90+的细胞表型可以高度富集造血干细胞，并且这群细胞完全具有短期快速重建多系造血的功能。该研究的相关成果可能会为血液干细胞移植带来巨大的变革，同时该研究也对基于自身健康干细胞移植或相关基因疾病替代疗法有着重要的意义。（文章详见——javascript:void(0);/*1513645721825*/）
【4】CLIN CHEM：人类血浆中存在来源于红细胞的游离DNA
DOI：10.1373/clinchem.2017.272401
之前DNA甲基化标记产生的数据表明，血液中循环DNA主要来源于白细胞，最近研究者发现血液中存在来源于红细胞的DNA，并且这些DNA能够显示贫血的类型。研究表明在不同病因贫血的患者中，循环红细胞DNA的定量分析可以反映骨髓中的红细胞生成活性。对于红细胞生成活性降低的患者，循环红细胞DNA的百分比出现降低，而对于活性增加但无效的红细胞生成的患者，循环红细胞DNA百分比显示增加。这项研究结果表明，血液循环DNA中有一部分来自于红细胞，并且这群DNA可以作为鉴别诊断和监测贫血的无创生物标志物。（文章详见——javascript:void(0);/*1513645925387*/）
【5】Aging Dis：年轻血液有益于年老患者缺血性卒中后的功能恢复
DOI：10.14336/AD.2017.0710
已有研究表明健康年轻的系统环境益于衰老的器官存活及发挥功能，但是年轻的体内环境是否能促进缺血性卒中后的年老器官功能恢复呢？科学家发现，在远端大脑中动脉阻塞（dMCAO）引起缺血性卒中的老年大鼠腹腔内注射年轻血浆可以降低梗死体积和运动障碍。相反，年轻缺血性脑卒中大鼠腹腔注射老年血浆会使脑损伤和运动缺陷恶化。而利用蛋白质组学的方法研究发现老年大鼠血清中结合珠蛋白的水平明显升高。如果在缺血性卒中年轻大鼠腹腔注射结合珠蛋白则能使疾病发生较差的预后。这个研究一方面揭示了年老的体内环境在缺血性卒中恢复过程中发挥着恶性作用，另一方面揭示了从未被认知的结合珠蛋白在缺血性卒中的诊断作用。（文章详见——javascript:void(0);/*1513646055219*/）
总之，该研究结果表明，老化的系统环境在缺血性卒中后的功能结局中起关键作用。
【6】Nat commun：异体造血干细胞移植新突破
DOI：10.1038/s41467-017-01631-z
异体造血干细胞移植是治疗血液恶性肿瘤、先天性代谢性疾病以及免疫缺陷病的重要方法，但是移植物抗宿主病等并发症限制了患者的生存率。但是由于缺乏生理学相关数据以及异体干细胞移植前期临床模型，因此研究者在对抗移植物抗宿主病的治疗方法研究时受到了严重的阻碍。来自俄勒冈健康与科学大学的研究人员在MHC完全匹配的非亲属毛里求斯起源食蟹猴模型上进行了降低强度的活化的外周血异体造血干细胞移植，并且分析了一系列不同的临床异体造血干细胞移植结果，包括原发性和继发性移植失败，致死性GvHD并发症，和稳定的无病性充分供体植入。在保持病原体特异性免疫的同时预防性使用他克莫司抗GVHD，移植后使用环磷酰胺并且阻断CD28能够诱导多谱系，全供者嵌合以及受者特异性耐受。这些结果建立了新的临床前异体造血干细胞移植模型，可用于评估GvHD的预防效果以及二代异体造血干细胞移植介导的实体器官耐受治疗，从而治疗恶性及非恶性血液病以及清除HIV的感染。（原文详见——javascript:void(0);/*1513646106659*/）
【7】Cell：天啊撸！维生素C竟能治疗白血病！
DOI：10.1016/j.cell.2017.07.032
纽约大学Langone HealthPerlmutter癌症中心的研究人员发现维生素C能通过提高5-羟甲基胞嘧啶的形成模拟TET2的修复作用，从而抑制人白血病细胞克隆的形成与白血病的恶性进展。在许多克隆性造血，多发性骨髓瘤以及急性髓系白血病患者中均发现了TET2的功能缺失突变，而这种突变能够导致DNA高度甲基化。研究也发现TET2基因功能修复能够通过促进DNA去甲基化逆转非正常造血，促进细胞分化以及细胞死亡。而维生素C也能启动DNA去甲基化，通过提高白血病细胞对PRAP抑制作用的敏感性从而治疗白血病。这项研究表明在以后临床试验中高剂量的维生素C可为标准化疗或去甲基化疗法的佐剂，尤其在TET2缺失的肿瘤中维生素C的作用更加强大。并且这项研究也预示了未来可能在抗癌治疗中应用PARP抑制剂来提高疗效。（原文详见——javascript:void(0);/*1513646194094*/）
【8】Nature：integrinβ7的活性构象可作为 CAR-T治疗多发性骨髓瘤的特异性位点
DOI：10.1038/nm.4431
在癌症治疗领域，CAR-T细胞治疗方法较其他抗体相关治疗方法更加敏感、特异，它可以有效杀死肿瘤细胞，且只需要肿瘤细胞表达较低的表面抗原即可（拷贝数为几十到几百）。但是高灵敏度也造成CAR-T治疗的严重毒副作用。因此需要选取更为特异的肿瘤抗原作为靶点。而科学家发现整合素β7蛋白（intergrin β7）的活性构象对多发性骨髓瘤细胞具有特异性，有可能作为CAR-T治疗多发性骨髓瘤的靶点，这项研究为更有效的治疗骨髓瘤提供了理论基础。（原文详见——javascript:void(0);/*1513646243519*/）
【9】Nat Med：科学家发现使癌症细胞对化疗产生耐药和抵抗的的两种信号蛋白
doi: 10.1038/nm.4310
酪氨酸激酶抑制剂不能完全治愈癌症是由于体内存在的微小残余病灶通常会引起癌症复发。来自辛辛那提儿童医院的研究人员发现，cFos和Dousp1是造成BCR-ABL诱导白血病耐药和抵抗的罪魁祸首，在小鼠模型中通过基因敲除c-fos和dousp1能大大的抑制BCR-ABL诱导的慢性髓系白血病的发展。而采用伊马替尼与两种分子抑制剂相结合的治疗方法可以治愈90%的老鼠，并且没有残留癌细胞的迹象。而单一的使用抑制剂也可以根除小鼠体内的癌细胞。并且研究数据显示，c-FOS和DUSP1的表达水平决定了TKI治疗的效果，这也表明了由生长因子诱导的c-FOS和DUSP1在多种白血病中都参与内源性抵抗TKI治疗的过程。（原文详见——javascript:void(0);/*1513646288088*/）
【10】SCI TRANSL MED：有望治愈白血病的两个信号通路
DOI：10.1126/scitranslmed.aao1241
目前已经发现许多与急性髓系白血病相关的突变，并且这些突变在正常的非恶性造血细胞中也能检测到，这就给相关突变功能的研究造成了极大的障碍。研究者利用NSG小鼠进行FLT3-ITD+病人细胞异体移植并确定了一群前白血病细胞以及一群白血病干细胞，然后通过单细胞DNA测序技术区分出了非恶性多系造血与白血病之间的不同突变种类。尽管在体内的单细胞水平存在着许多突变，但是抑制突变的产生依然能够抑制前白血病细胞的恶性变。而同时靶向FLT3-ITD和BCL-2这两个重要的信号通路或有望彻底治愈白血病。这个研究也许能为确定并靶向白血病治疗的关键信号通路以及白血病相关的药物研发提供研究基础。（原文详见——javascript:void(0);/*1513646554329*/）
以上研究仅是小编整理的一些重大的研究进展，2017年还有许多值得我们去学习和钻研的科研成果。相信在将要到来的2018年，将会有更多重磅级的发现与成果，让我们拭目以待吧！
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