临床研究｜12周索磷布韦联合可洛派韦治疗慢性丙型肝炎的效果和安全性分析

慢性丙型肝炎(CHC)是引起肝硬化、肝细胞癌(HCC)的重要原因，相关的肝病导致全球每年约39.9万例患者死亡^[1-2]。直接抗病毒药物(DAA)主要作用于非结构蛋白NS3/4A蛋白酶、NS5A和NS5B聚合酶^[3]。2013年以来，多种DAA进入临床，在CHC治疗领域全面取代干扰素联合利巴韦林(PR)，成为治愈CHC最重要的药物^[4-5]。NS5B RNA依赖的RNA聚合酶在HCV复制过程中发挥了重要作用，是DAA作用的重要靶点，多种DAA联合治疗方案包含有NS5B抑制剂。

中国CHC患者约980万^[2, 6]。目前我国应用的DAA多数为进口药物，有研究^[7-9]对比发现，中国和美国患者SVR并没有明显差异。盐酸可洛派韦是我国自主研发的DAA，为NS5A抑制剂，盐酸可洛派韦联合索磷布韦12周方案在Ⅲ期临床试验中显示出较好的疗效和安全性，但治疗CHC真实世界研究尚较少，本文对一组病例进行回顾分析，报告如下。

1资料与方法

1.1   研究对象

回顾性分析2021年7月1日—2021年12月31日空军军医大学第一附属医院、空军军医大学第二附属医院、西安交通大学第二附属医院、陕西省宝鸡市中心医院4家医院的101例CHC接受索磷布韦(400 mg)联合盐酸可洛派韦(60 mg)治疗12周的患者。纳入标准：(1)抗HCV阳性，HCV RNA阳性，无论是否合并肝硬化、HCC，无论既往是否接受过PR治疗或DAA治疗；(2)年龄≥18岁；(3)病史及检验资料齐全。排除标准：(1)合并HIV感染者；(2)实体器官移植者；(3)开始治疗前3个月内接受免疫抑制剂治疗，预期寿命低于12个月的终末期疾病患者。

1.2   研究方法

所有患者接受索磷布韦(400 mg)，口服，1次/d，联合盐酸可洛派韦(60 mg)，口服，1次/d，疗程12周，包括肝硬化患者或基因3型患者皆采用此方案，均未加用利巴韦林。患者基线检查项目包括血常规、肝生化指标、肾功能、甲胎蛋白、HCV抗体、HCV RNA定量、腹部B超。患者开始治疗前1个月内的检查结果作为基线资料；基线、治疗结束、治疗后12周行血常规、AFP、HCV RNA定量、腹部B超，肝纤维化扫描。

肝硬化诊断需达到以下标准至少1条：(1)肝活检纤维化分期4期；(2)肝脏硬度值＞12.5 kPa；(3)临床、内镜、影像和实验室检查提示肝硬化伴或不伴有门静脉高压症^[10]。

检测方法：HCV RNA定量试剂盒购自罗式诊断产品(上海)有限公司或湖南圣湘生物科技有限公司，检测下限为HCV RNA 15 IU/mL或100 IU/mL，依患者当时所在医院的检测条件，低于检测下限视为阴性。HCV基因分型采用HCV RNA基因分型PCR，试剂盒购自湖南圣湘生物科技有限公司或中山大学达安基因分司。

疗效指标：主要疗效指标包括12周持续病毒学应答(SVR12)(定义为治疗结束12周HCV RNA低于检测下限)。安全性方面主要观察治疗过程中估算的肾小球滤过率(eGFR)。次要疗效指标包括治疗前、治疗12周的血清总胆结素、ALT、AST。

2结果

2.1   一般资料

共101例患者纳入研究，患者平均年龄51.4(20~84)岁，男性占54.4%，女性占45.6%，13例(12.8%)患者基线存在肝硬化，无失代偿期肝硬化患者。3例为经治患者，其中1例为索磷布韦维帕他韦治疗后，1例为其他仿制DAA治疗后，1例为干扰素治疗后复发。合并用药的患者占22.8%(23/101)：4例患者使用阿托伐他汀钙片，3例患者使用双环醇片，3例患者使用甘草酸二铵肠溶胶囊，2例使用扶正化瘀胶囊，2例使用肝爽颗粒，2例使用二甲双胍，2例使用胰岛素，1例使用阿斯匹林，1例患者使用谷胱甘肽片，1例患者使用安络化纤丸，1例使用消炎利胆片，1例使用硝苯地平缓释片。伴发疾病：糖尿病3例，高血压2例，酒精性肝病2例，冠心病1例，肝癌1例，肾恶性肿瘤1例，脂肪瘤1例。HCV RNA载量最小值1.97×10² IU/mL，最大值1.97×10⁸ IU/mL，平均值log₁₀值为6。

2.2   患者的基因型分布

患者基因型分布见图1，1型8%，2型60%，3型19%，无4型、5型，6型6%，未检测基因型7%。基因3型患者共19例(3a型12例，3b型7例)，其中男性15例，女性4例，平均年龄49.3岁，5例合并肝硬化，HCV RNA载量log₁₀平均值为6。

图1  患者基因型分布

2.3   病毒学应答情况

101例患者治疗12周时HCV RNA均阴转，SVR12率为100%，其中13例肝硬化、19例基因3型、3例复治患者均获得SVR12。

2.4   抗病毒治疗对患者生化指标的影响

治疗后基因3型患者TBil较治疗前有明显降低(P＜0.05)。治疗后全部患者、肝硬化患者、无肝硬化患者、基因3型ALT均明显降低(P值均＜0.05)。但AST在治疗前后变化没有显著变化。治疗前后患者生化指标变化情况见图2、表2。

图2  治疗前后生化指标变化

2.5   抗病毒治疗安全性

治疗12周eGFR未见明显变化(表3，图3)。本组患者未见发生死亡，在12周治疗中有17例(16.8%)出现至少一种不良事件，任何不良事件发生率为16.8%，乏力(12.9%)最为常见(表4)。

图3  治疗前后eGFR变化情况

3 讨论

本研究结果显示索磷布韦联合盐酸可洛派韦12周方案治疗CHC效果好，SVR12率不受基线因素，包括性别、年龄、既往治疗经历、基因型、病毒载量、肝功能的影响，在治疗12周肝生化指标明显改善，特别是ALT显著下降。

HCV有多个基因型和亚型，1b、2a、3a、3b和6a是我国的主要基因型，其中1b型在全国都有分布，占56%以上，其他基因型分别呈现出一定的地域差异^[11]。本组病例中，基因1b型患者仅有8%，基因2a型达60%，与全国基因型分布总体比例不一致，其主要原因1b型患者选择基因特异型药物更容易得到医保支付，多数选择了基因特异性药物如艾尔巴韦格拉瑞韦、来迪派韦索磷布韦等。因此，基因2型患者成为本组病例的主要患者群。

HCV复发后的再治疗仍然是一个重要挑战，DAA初始治疗失败后重新治疗治愈率约为85%^[12]。本组3例复治患者均取得了较好疗效，治疗后12周未见复发。基因3型特别是3b亚型，常可导致肝病的快速发展，在我国西南地区高流行，达26.7%~43.6%，在西北地区也较为常见^[13-15]。基因3b型者对NS5A抑制剂有天然抗性，以索磷布韦为骨架的DAA方案在基因3型患者的SVR12低于其他基因型^[16]。盐酸可洛派韦胶囊说明书中提到其Ⅱ期临床研究纳入110例受试者，其中7例3型受试者全部获得SVR12，提示盐酸可洛派韦可能在3型患者中有一定的优势。在Ⅲ期临床试验中盐酸可洛派韦联合索磷布韦联合治疗入组371例受试者，其中50例基因3型患者中有45例患者获SVR12，SVR12率达90%。本组研究纳入19例基因3型患者都取得了较好的疗效，与其临床试验结果一致，但病例数仍然较少，尚需大样本观察。

DAA治疗可以减少HCV相关早期肝癌根治术后的复发^[17]。一组经过DAA治疗的28例HCV相关HCC患者，其术后3年无病生存率为69%，而未经DAA治疗的对照组3年无病生存率为35%，说明通过DAA治疗获得SVR可以减少HCV相关HCC的复发^[18]。另外一项研究，对比经DAA药物治疗、干扰素治疗及未进行抗病毒治疗的HCV相关HCC，发现在根治后的HCV相关HCC患者中，DAA诱导的SVR患者的1年复发率高于接受干扰素抗病毒治疗的患者，但与未治疗的患者相比，DAA似乎没有增加HCC的复发率，通过多变量分析，与未治疗组相比，DAA是HCC复发的一个改善因素^[19]。但也有研究^[17]认为，在DAA治疗获得SVR的肝硬化患者中，肝组织中干扰素诱导基因表达也随之下降，从肝脏免疫微环境角度而言，并不利于阻止肝癌复发。本组纳入1例肝癌患者，表现出良好的安全性，未观察到与肝癌复发相关指标。有研究^[20]表明，在DAA治疗获得SVR的患者中，肝纤维化进展的一些因素仍持续存在。因此获得SVR后仍需定期复查，观察病情变化。

DAA药物的总体安全性良好，即使在老年人群中亦表现出良好的安全性^[21]。本研究中纳入24例老年患者，最大年龄84岁，均未出现严重不良事件，与上述结果一致。索磷布韦主要经过肾脏代谢，但是在一些轻中型慢性肾脏病患者也可以使用^[22]。本研究中常用的降压药、降酶药、抗肝纤维化药物、糖尿病用药未发现明显影响。

本研究存在一些局限性：一是为本组病例为回顾性分析，主要观察的肝生化指标和病毒学指标以及eGFR、AFP、血常规、Alb等指标未进行比较，在指标设置方面不全面。二是肝硬化患者仅有13例，在统计结果中可能存在较大偏倚。三是观察时间较短，未对治疗前后肝纤维化的指标进行对比分析，未进一步观察SVR24，特别是复治患者，可能需要更长时间的观察。

综上所述，通过本组病例回顾分析初步显示盐酸可洛派韦联合索磷布韦治疗CHC患者耐受性良好，疗效佳，可以作为CHC治疗的推荐药物。有关盐酸可洛派韦联合索磷布韦在肝硬化患者、基因3型患者、经治患者、以及肾功能不全患者中的疗效和安全性，还需要大样本、多中心、前瞻性研究进一步观察。

全文下载:

张伟, 翟嵩, 杜虹, 等. 12周索磷布韦联合可洛派韦治疗慢性丙型肝炎的效果和安全性分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(3): 539-545.