中国青年学者一作！最新Nature Chemical Biology：重新思考蛋白质抑制剂癌症疗法！

2023-05-31 BioMed科技网络发表于上海

蛋白质抑制剂癌症疗法

一个主要的药理学假设是降低促进疾病的蛋白质水平通常是有益的。例如，抑制转移激活剂BACH1被提出可以减少癌症转移。要测试这些假设，需要在精确调整促进疾病的蛋白质水平的同时测量疾病表型的方法。

基于此，美国石溪大学Gábor Balázsi教授开发了一个两步策略，将蛋白质水平的调谐、噪声感知的合成基因回路整合到一个明确定义的人类基因组安全港位点（图1）。出乎意料的是，无论原生BACH1是什么，随着研究者上调BACH1水平，经过基因工程改造的MDA-MB-231转移性人乳腺癌细胞的侵袭性逐渐增强，然后减弱，然后增强。在侵袭细胞中BACH1表达发生改变，BACH1ʼ转录靶点的表达证实了BACH1ʼ的非单调表型和调控作用。因此，化学抑制BACH1可能会对侵袭产生有害的影响。此外，BACH1ʼ的表达变异性有助于BACH1高表达时的侵袭。总体而言，精确工程的噪声感知蛋白水平控制对于揭示基因的疾病效应以提高临床药物疗效是必要和重要的。相关工作“Nonmonotone invasion landscape by noise-aware control of metastasis activator levels”发表在《Nature Chemical Biology》。

图1. 可重复位点特异性基因电路整合的两步策略

生物医学依赖于蛋白质抑制剂的使用，其基础是降低促进疾病的蛋白质水平或活性通常对治疗癌症有益。但是根据Gábor Balázsi教授称，“噪声感知控制转移激活因子水平的非单调性入侵景观”的主要作者，当涉及到产生促进癌症的蛋白质的癌基因时，通过在癌细胞中“只消除”的方法来操纵它们-最常见的方法不一定是开发抗癌治疗的最佳方法。

Gábor Balázsi教授和同事发现，BACH1在多种转移性癌症(如肺癌和乳腺癌)中高表达，在培养的三阴性乳腺癌细胞中，BACH1可以作为癌细胞侵袭的激活剂或抑制剂。Gábor Balázsi教授总结道 “我们开发了一个两步的技术管道，创造了一种‘降落台’，BACH1或其他基因可以安全地引入任何人类细胞系，就像一扇打开正确钥匙的门”。

该团队使用包括CRISPR在内的多种方法对细胞进行基因操纵，并创建“着陆垫”来完成第一步。第二步涉及发展合成基因回路来控制蛋白质的数量。这些回路使他们能够使用“调光开关”来控制BACH1进入癌细胞的数量或百分比。Gábor Balázsi教授解释道“你可以把这个功能想象成一个电灯开关，它不仅能‘开’和‘关’，还具有复杂的调光能力。虽然涉及BACH1或其他癌症促进蛋白的大多数研究方法打开(激活)或关闭(抑制)灯开关，但我们有一个微调的调光器，我们可以通过着陆平台将转移激活剂的数量调节到中间百分比”。让研究人员惊讶的是，在癌细胞侵袭模型中，降低BACH1的蛋白水平并不总是抑制转移过程，增加BACH1的蛋白水平也并不总是增加癌细胞的侵袭。研究者们在该文中描述道:“出乎意料的是，当我们调高BACH1水平时，经过工程改造的MDA-MB-231人类乳腺癌转移细胞的侵袭性变得越来越强，然后变得越来越弱，而不考虑原生BACH1。侵袭细胞中BACH1的表达发生改变，BACH1转录靶点的表达也证实了BACH1的非单调表型和调控作用。因此，化学抑制BACH1可能会对侵袭产生有害的影响。

研究者们还发现，将BACH1的部分调到中间水平，调光器的中间位置，实际上抑制了癌症的侵袭过程，就好像把调光器的旋钮往上推，光线变得不那么亮。

该发现提供了一个警示故事，当涉及到转移和似乎促进癌症进程的蛋白质时，也就是说，研究者需要仔细研究这些蛋白质和基因及其在癌症中的确切作用。其中，在某些情况下，研究者很可能需要抑制它们来治疗癌症，在某些情况下，根据它们的原始水平，研究者需要增加它们，甚至两者都要增加，但研究者需要更多的研究来帮助确定任何结结论。”

小结：根据研究者的实验表明，通过应用BACH1降解剂，它可以降低或不必要地增加乳腺癌细胞的侵袭能力，这取决于BACH1的原始水平。该结果强调了通过蛋白质水平调整来表征基因对疾病影响的重要性。

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41589-023-01344-z

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