慢性子宫内膜炎对宫腔粘连治疗结局的影响！

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）是因有创宫腔操作所导致的子宫内膜基底层损伤及内膜纤维化，可引起宫腔或宫颈管的部分或完全闭塞，是妇科常见、对生育功能危害严重的宫腔疾病。目前宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervical rep of adhesion，TCRA）是临床治疗IUA的主要方法，但据报道其术后再粘连率达3.1%~23.5%；因此探索IUA治疗结局的影响因素并针对性预防及治疗，对改善其术后宫腔恢复情况及预后尤为重要。

炎症在IUA形成中发挥决定性作用。Liu等的研究显示，与单纯IUA组相比，IUA伴慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）患者的内膜中宫腔转化生长因子β1（TGF-β1，可促进纤维化，抑制细胞外基质降解）的表达明显升高，而基质金属蛋白酶9（可稳定纤维化）的表达明显降低，推测IUA伴CE患者再粘连的风险可能较单纯IUA患者更高。然而，目前仍缺乏CE直接影响IUA治疗结局的相关报道。因此，本研究回顾性分析了IUA患者中CE发病率、治愈率，探讨CE及其他潜在危险因素对IUA治疗结局的影响，以期为IUA患者的临床诊疗及预后改善提供依据。

本文回顾性分析2019年12月-2021年12月在武汉大学人民医院生殖医学中心行宫腔镜手术患者的临床资料。宫腔镜下诊断为IUA并行TCRA者为IUA组（394例），并根据美国生育协会(AFS)标准于术中将IUA分为轻度、中度和重度；宫腔镜下显示为正常宫腔形态者为对照组（363例）。两组患者均于术中活检子宫内膜，行组织学和CD138免疫组织化学检测评估CE情况。分析CE患病率及CE分级与IUA形成的关系。并根据IUA术后宫腔恢复情况将患者分为正常宫腔组（303例）和再粘连组（91例），分析CE患者1疗程抗生素后未转阴率在两组间的差异，并用多因素Logistic回归分析CE未治愈对IUA治疗结局的影响。

一、患者一般资料

共纳入394例确诊IUA并行TCRA治疗者为IUA组，363例正常宫腔形态的患者为对照组。两组患者间年龄、妊娠次数、流产次数以及既往生化妊娠史、人工流产史、自然流产史、胎盘组织残留史、子宫纵隔手术史等比较均有统计学差异（P＜0.05），表现为IUA组患者年龄更大，妊娠/流产次数更多，相关宫腔操作史比例更高（表1）。

二、两组患者中CE患病率和分级情况

分别统计两组患者中CE患病率及CE分级情况进行单因素分析。结果显示，CE患病率在IUA组显著高于对照组(P<0.05)，而两组间各级CE的占比则无统计学差异(P＞0.05)(表2)。

三、IUA形成影响因素的Logistic回归分析 

将单因素分析中有统计学差异的CE患病率、年龄、妊娠次数、流产次数、以及生化妊娠史、人工流产史、自然流产史、胎盘组织残留史、子宫纵隔手术史纳入二元Logistic回归分析。结果显示，CE患病率与既往妊娠次数、人工流产史、自然流产史、子宫纵隔手术史是影响IUA形成的独立危险因素(P<0.05)，而生化妊娠史是IUA形成的保护因素(P＜0.05)（表3）。

四、HPF数对IUA分度影响的逻辑回归分析

将162例IUA合并CE患者的HPF数纳入有序多元Logistic回归分析。结果显示，HPF数为影响IUA分度的独立危险因素(P＜0.05)（表4）。

五、CE治疗结局及其对IUA治疗结局的影响

394例IUA患者中，术后恢复正常宫腔形态303例，术后再次粘连91例。其中，初诊确诊CE为162例，发病率41.12%（162/394）；经1疗程经验性用药治疗后，CE治愈率为83.59%（136/162）。IUA治疗结局单因素分析结果显示，再次粘连组与正常宫腔组相比，1疗程抗生素后CE未转阴率及前次IUA分度存在统计学差异(P＜0.05)，而初诊CE患病率及治疗后CE分级情况在两组间无统计学差异(P＞0.05)(表5)。

六、CE治疗对IUA治疗结局影响的Logistic回归分析

将1疗程抗生素后CE未转阴率与IUA分度纳入二元Logistic回归分析。结果显示，1疗程抗生素后CE未转阴与IUA分度均是影响IUA治疗结局的独立危险因素(P＜0.05)(表6)。

讨    论

随着婚育计划延迟及婚前人工流产的增加，因为流产导致的IUA在育龄妇女中的发生率逐年上升。由于子宫内膜损伤后不完全再生所导致的内膜功能损伤，IUA患者具有较高的再粘连率以及较差的产科结局，成为困扰临床医师和患者的难题。影响IUA情况的因素众多，包括IUA病程和粘连性质、TCRA能量器械的选择、术后综合治疗方案、人工激素药物的选择、生物材料的选用等。众所周知，炎症可以影响IUA的形成。

然而，CE是否直接影响IUA的治疗结局目前鲜有报道。因此，本文通过回顾性研究，分析CE在IUA中的发病率，探讨影响IUA形成及手术治疗结局的危险因素，以期能更好地评估病情及选定术后治疗方案，改善患者预后。

IUA形成及复发的确切机制尚不清楚，其修复过程主要包括炎症期、组织形成期、组织重建期3个短暂重叠的时期，其中炎症在IUA粘连带的形成及组织修复中发挥重要作用，而CE为子宫内膜间质浆细胞浸润的慢性炎性疾病，因此本研究探讨了CE对IUA形成及治疗结局的影响。

本研究显示，CE在IUA人群中发病率为41.12%，同时IUA伴CE患者的浆细胞HPF数是IUA分度的独立危险因素。Liu等研究结果显示，CE在中重度IUA中发病率为46%，本研究结果与之相近。

Chen等研究表明，即使针对CE进行治疗，患有CE的IUA患者再粘连率仍明显高于无CE的IUA患者 (44.8% vs. 20.8%，P=0.022 )，提示慢性炎症可能是IUA复发的重要原因，与本研究结论相符。

最近Kuroda等的一项研究显示，CE在IUA中的发病率为78.9%，且仅进行TCRA分离粘连而不对CE进行抗生素治疗，该类患者的CE治愈率高达92.8%，提示治疗IUA有利于CE的转归。需要注意的是，Kuroda等的研究中CE的诊断标准为10个随机HPF中共存在≥5个CD138+浆细胞，与本研究不同，因此两项研究中的CE治愈率不可类比。

本研究结果显示，CE患病率及1疗程抗生素后CE未转阴率是IUA形成及其手术治疗结局的独立危险因素，针对CE进行抗生素治疗同样有利于IUA患者宫腔形态的恢复。可见，CE与IUA间存在复杂而密切的相互作用，CE可能通过影响IUA的粘连带形成及组织修复过程进而影响IUA治疗结局。

研究发现，CE患者子宫内膜中存在多项炎症因子的表达增加，包括TGF-β1、TNF-α、IL-6、IL-1β等。而TGF-β1及TNF-α作为致纤维化因子，可促进成纤维细胞的增殖，介导器官纤维化的形成。多项研究在体外培养脂多糖处理的人/牛子宫内膜上皮细胞后，发现此类细胞中促炎性IL-6、IL-1β和TNF-a分泌增加，NF‐κB通路激活。靖文君等发现，CE大鼠模型的子宫内膜中NF-κB、TGF-β1蛋白表达变化明显高于空白对照组。同时，这些炎症因子及NF-κB通路的异常活化也被发现与IUA密切相关。

Wang等发现，炎症因子NF-kB在IUA患者及大鼠模型的子宫内膜中均表达增高，且NF-κB与TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-18等存在密切交互作用。Xue等发现，IUA患者的子宫内膜组织中NF-κB通路的活性较正常子宫形态和子宫纵隔患者中明显增强，并与TGF-β的表达呈正相关；而阻断NF-κ b信号通路，可降低细胞中TGF-β的表达。因此，我们推测CE的持续存在导致宫腔长期处于炎症状态，通过上调TGF-β1、TNF-a、IL-6和IL-1β等炎症因子表达及NF-κB通路的异常激活，进而影响IUA的修复过程和治疗结局。

综上所述，本研究表明，CE是影响IUA患者治疗结局的重要因素，未及时治愈的CE可促进IUA患者再粘连的发生，尤其对中重度IUA患者而言，治愈CE可能有利于其宫腔形态恢复。IUA术中建议常规活检子宫内膜，尽早诊断CE，对IUA合并CE患者予以标准化治疗。本研究有利于进一步理解宫腔粘连形成及复发的机制，并为宫腔粘连的诊治提供新的参考。

文章来源：张明玮，刘倩，谢青贞.慢性子宫内膜炎对宫腔粘连治疗结局的影响[J].生殖医学杂志，2023,32(6):823-828.