STTT:武汉大学徐华团队发现二甲双胍抑制草酸钙晶体诱导的肾损伤的潜在机理
2023-01-29 周 “ iNature”公众号 发表于上海
Met是否可以通过炎症信号级联系统地调节夸张的免疫反应,是否可以作为一种治疗CaOx引起的肾损伤的药物亟待确定。
肾结石是泌尿外科最常见的临床疾病之一。大约80%的肾结石由草酸钙(CaOx)晶体组成,这些晶体逐渐沉积在髓质集管或肾间质中,引起肾钙质沉着症。
2023年1月27日,武汉大学徐华团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=38)在线发表题为“Metformin suppresses calcium oxalate crystal-induced kidney injury by promoting Sirt1 and M2 macrophage-mediated anti-inflammatory activation”的研究论文,该研究表明二甲双胍通过促进Sirt1和M2巨噬细胞介导的抗炎活化来抑制草酸钙晶体诱导的肾损伤。
尽管CaOx肾钙质沉着症通常是无症状的,但它也可引起肾小管上皮细胞(TECs)的严重炎症和坏死。坏死的TECs释放各种损伤相关分子模式(DAMPs),通过激活Toll样受体4 (TLR4)和分泌IL-1β诱发肾坏死性炎症,触发促炎M1巨噬细胞(M1Ms),然后放大CaOx诱导的肾损伤,进一步诱导晶体沉积,最终导致终末期肾脏疾病。然而,关于肾脏晶体形成的药物治疗的信息仍然有限。因此,控制肾脏炎症有望缓解CaOx诱导的炎症反应和炎症相关小管细胞损伤。
原则上,CaOx晶体诱导的炎症反应涉及不同的下游效应物。因此,靶向特定的细胞因子甚至信号通路可能不足以缓解肾损伤。二甲双胍(Met)是一种多效性药物,主要作用于氧化应激和炎症。据报道,在急性或慢性肾脏疾病中,它可以保护肾小管细胞免受炎症、凋亡、活性氧应激和内质网应激的影响。Sirtuin1 (Sirt1)是一种NAD+依赖的蛋白质去乙酰化酶,它被Met介导的促进NAD+和NAD+/NADH比值显着激活,并参与各种细胞过程,如抑制炎症、增强M2M?极化、减少氧化应激和维持线粒体功能。Met是否可以通过炎症信号级联系统地调节夸张的免疫反应,是否可以作为一种治疗CaOx引起的肾损伤的药物亟待确定。
Met通过激活Sirt1和M2M?s极化来减弱CaOx肾钙质沉积引起的晶体沉积和肾炎症损伤(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy )
在该研究中,作者试图了解Sirt1调控的潜在途径,并探索Met调控CaOx肾钙质沉着症的机制。作者增加Met剂量预处理小鼠3天,之后建立CaOx肾钙质沉着模型7天(同时进行Met治疗)。第10天,随着Met浓度的增加,CaOx晶体沉积减少。重要的是,Met以剂量依赖的方式减弱了CaOx肾钙质沉着症引起的TECs的肾损伤。在同济医院行肾切除术的患者中,Sirt1在Randall 's斑块中的表达低于正常肾乳头的表达。
综上所述,Met可以通过促进Sirt1的激活和M2Ms极化来减轻CaOx肾钙质沉积小鼠模型的肾损伤。Met联合某些抗草酸药物可能提供更有效的治疗和预防CaOx肾钙质病复发。总之,该研究提供了强有力的证据,支持在临床环境中使用Met的治疗和预防潜力。
原始出处:
Liu, H., Duan, C., Yang, X. et al. Metformin suppresses calcium oxalate crystal-induced kidney injury by promoting Sirt1 and M2 macrophage-mediated anti-inflammatory activation. Sig Transduct Target Ther 8, 38 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01232-3.
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