钟殿胜教授组稿｜于涛：肠镜检查在irAE结肠炎患者中的意义和价值

编者按：随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗中的广泛应用，它们带来的免疫相关不良事件（irAEs）也日益受到关注。特别是irAE结肠炎，作为一种可能严重影响患者生活质量和预后的疾病，其诊断和治疗策略的优化显得尤为重要。本文深入探讨了irAE结肠炎的临床和病理特征，强调了肠镜检查在评估疾病严重程度和指导治疗中的不可替代作用，为我们提供了新的视角和思路，以期提高irAE结肠炎患者的治疗响应率和生活质量。

本期「专家组稿」由天津医科大学总医院钟殿胜教授担任执行主编，与天津医科大学总医院肿瘤内科于涛医生共同分享《肠镜检查在irAE结肠炎患者中的意义和价值》，为医者和患者提供更多参考。

一、irAE结肠炎

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）目前已广泛应用于多种恶性肿瘤，随着诊疗范围和诊治时间的延伸，免疫相关不良事件 (immune-related adverse event, irAE)逐渐被认知。常用的PD-1/PD-L1或者CTLA-4单抗其作用机理即为解除免疫抑制，活化T细胞功能，而正常组织中也存在大量T细胞，因此在杀伤肿瘤组织的同时，过度的免疫活化可能会导致体内多个脏器发生相应的不良反应。其中消化道是irAEs的常见受累部位，病变最常累及结直肠，伴有腹泻/腹痛等症状，称之为免疫检查点抑制剂相关结肠炎（irAE结肠炎）。

既往文献报道抗CTLA-4单抗相关胃肠道不良事件发生率高于抗PD-1/PD-L1单抗，结肠炎的发生率分别为5.7%~9.1%和0.7%~1.6%，联合治疗发生率约为13.6%。抗CTLA-4治疗患者的结肠炎通常发生于首次用药后的4-8周，而对于接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者出现胃肠道毒性的中位时间约为3个月。

目前国内外对于免疫相关性结肠炎的毒性管理指南均以临床表现为主，评估的主要依据就是腹泻的次数，粪便性质，腹痛程度以及是否存在腹膜刺激症等仅限于临床症状相关的内容（表1）。长期随访发现这种分级方法与患者的预后以及后续治疗决策的调整并没有显著相关性，特别是对于激素难治性或者激素依赖性患者，单纯的症状评分并不能精确判定治疗时长和停药时机，因此亟待多维度评估指标辅助制订irAE结肠炎患者诊疗策略。

表1.irAE结肠炎的毒性分级

二、irAE结肠炎患者肠镜特征

我们在临床工作中发现irAE结肠炎患者肠镜表现多样，可从严重急性结肠炎到正常黏膜外观，整体表现大多类似于溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的弥漫性炎症，而类似于克罗恩病（Crohn disease, CD）的节段性或斑片状分布较为少见。

镜下表现可大体归为两类，即溃疡性和非溃疡性，后者主要表现为黏膜红斑、水肿、渗出、糜烂、血管纹理消失等（图1）。长期随访中发现患者肠镜特征与激素治疗效果相关性是优于临床症状的，溃疡的存在，特别是直径大于1 cm和/或深度大于2 mm的溃疡，以及广泛性结肠炎症病变的患者激素反应率较低，经常需要生物制剂干预，整体病程更严重(住院时间更长，疾病复发率更高)。

因此我们建议对于irAE结肠炎的患者肠镜描述也应进一步分级，至少从血管纹理情况，黏膜充血渗出情况以及是否存在糜烂和溃疡进行分层，对镜下表现进行细化评分，并将病变范围和程度纳入评估体系。单纯以症状为主的毒性分层已经不能满足临床需求，其意义仅限于不良反应的初始识别阶段，而肠镜特征具有明确预后价值，特别是在提早识别潜在重症患者和激素抵抗患者中大有裨益。

图1.irAE结肠炎镜下典型表现: A黏膜红斑，糜烂  B血管纹理消失  C黏膜水肿  D溃疡

一项回顾性研究中发现irAE结肠炎患者中40%表现为溃疡型，40%的患者为非溃疡性炎症，还有将近20%的患者内镜下表现正常，但组织学评估显示有显微镜下结肠炎（microscopic colitis，MC）。MC是一种有腹泻症状，但结肠镜下黏膜正常而病理学可见特异性改变的临床病理综合征，是没有隐窝构型改变的肠炎，包括胶原性结肠炎（collagenous colitis，CC）及淋巴细胞性结肠炎（lymphocytic colitis，LC），LC和CC的病理表现相似，主要区别在于结肠黏膜病理检查中有无胶原带的增生。

LC以淋巴细胞增多为主（每100个上皮细胞中上皮内淋巴细胞≥20个），而CC以胶原层的不规则增厚为主（上皮下胶原层明显增厚可达10-20mm）并伴有炎性细胞浸润和毛细血管增生，局部轻度隐窝炎症。有文献报道接受抗CTLA-4治疗的患者LC较为常见，接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者CC较为常见。这种类型的irAE结肠炎患者虽然隐窝结构得以保留，急性炎症成分较少，但由于其镜下表现正常，临床极易漏诊，导致其病程更具隐匿性，一旦发现应及早口服激素治疗。因此提示临床医生对于应用ICI后有腹泻症状但是内镜表现正常的患者，同样应该积极进行多段多点部位活检，在每个肠段至少取两块活检标本，一旦诊断为显微镜下肠炎应及早应用布地奈德对症治疗。

图2.A：显微镜下结肠炎镜下表现  B:隐窝结构完整但淋巴细胞增多

三、irAE结肠炎患者病理特征

irAE结肠炎的组织病理学分级目前尚未建立，但有学者认为可参考UC中较为常用的Nancy指数（图3），由"溃疡、急性炎症细胞浸润和慢性炎症细胞浸润"3个组织学项目组成,定义了5个疾病活动等级（0～4级），该指数已经证实与UC患者的组织学活动性具有预后相关性，且评判较为便捷。亦有文献报道将irAE镜下损伤分为五种类型：(1)急性活动性结肠炎，(2)慢性活动性结肠炎，(3)显微镜下结肠炎(4)移植物抗宿主病样损伤以及(5)其他类型(混合型、缺血性结肠炎样型和非特异性炎症反应性改变)。

急性活动性炎症是最常见的，包括溃疡、浅表上皮或隐窝的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润以及隐窝脓肿形成。有荟萃分析显示炎症细胞浸润和隐窝炎和/或隐窝脓肿是最常见的病理特征（50%和33.3%)，其他表现涉及隐窝萎缩和结构消失等凋亡活性增加的表现（20-40%）；慢性炎症的病理特征在于固有层中存在淋巴细胞，嗜酸性粒细胞和浆细胞，少数患者可见肉芽肿，有的类似UC伴有上皮内中性粒细胞的隐窝脓肿和隐窝炎。另有研究表明虽然CTLA-4单抗 和PD-1/PD-L1单抗诱发的结肠炎没有明确的组织学差异，但抗 PD-1/PD-L1治疗的患者隐窝萎缩发生率高。

图3.Nancy指数

irAE结肠炎患者的组织学报告描述应涵盖腺体结构改变的严重程度、是否存在慢性炎症浸润、固有层中性粒细胞浸润、上皮性中性粒细胞、隐窝脓肿、隐窝破坏和糜烂/溃疡等（图4）。而基底层浆细胞增多和固有层嗜酸性粒细胞这两个作为诊断UC的典型标志在irAE结肠炎患者的组织学诊断意义尚不明确。

细胞凋亡是目前公认的重要组织学活动评估指标，有病理学家认为可以通过计算连续10个隐窝的凋亡小体数来进行评分，并证实ICI结肠炎的细胞凋亡指数显著增加。此外，伴有细胞凋亡和/或坏死碎片的隐窝萎缩也可以作为irAE结肠炎评分指标，还有学者发现组织上皮内淋巴细胞浸润亦可用于结肠炎的分级评估，可按照每100个结肠细胞中淋巴细胞数目进行分级（0~4、5~20和>20个淋巴细胞）。

另有学者采用半定量免疫组化的方法对病变部位的浸润淋巴细胞进一步分析发现虽然大体病理可见数量丰富的浆细胞但进一步的染色并没有发现与之相符B 淋巴细胞浸润，反而可见大量免疫反应性CD3 + T细胞，同时发现固有层大量CD4+ 细胞和高CD4+/CD8+ 比率提示在irAE结肠炎中相比于体液免疫，细胞免疫更为主导，这点是区别于炎症性肠病的，对于黏膜层面的活检可见IL-10, INF-γ和IL-17等细胞因子升高。

图4.irAE结肠炎病理特征：A隐窝炎 B基底浆细胞增多症 C隐窝结构紊乱 D凋亡小体

四、irAE结肠炎患者肠镜复查必要性

我们在实际工作中发现疾病的严重程度并不是总和症状相关，有患者腹泻严重但肠镜仅表现为轻度水肿和上皮增生，而有的患者腹泻<4次/天，镜下可见血管纹理消失，黏膜表浅溃疡；在诊疗过程中，有患者由于临床症状恢复擅自停用激素治疗后很快再次出现腹泻，复查肠镜发现类似UC的慢性活动性肠炎表现，提示我们irAE结肠炎组织学愈合是要明显滞后于临床症状的，因此在治疗诊疗过程中切勿由于症状改善过早过快停药。

在irAE结肠炎患者随访的过程中肠镜复查是非常必要的，特别是对于那些有重启免疫治疗计划的患者，应在激素治疗后第8-10周进行肠镜检查观察粘膜愈合情况，如证实仍存在粘膜炎症，建议继续使用激素直到粘膜愈合。经过规范治疗后大部分结肠炎患者症状得到缓解，然而有研究发现，肠道的炎症可在诊断后6-18个月持续存在，复发率高达19%-36%。有学者在irAE结肠炎患者确诊6月后复查肠镜，69%的患者仍然存在黏膜炎症，但35%的患者没有任何症状；另有学者同样选取6月作为复查时间点，发现97.3%的患者实现了临床缓解，在最初有肠镜异常表现的患者中有85%达到了内镜缓解，而在最初有活动性组织学损伤的患者只有30%实现了病理学缓解，这一方面体现了治疗效果的个体化，另一方面也提示我们对于不同级别的缓解患者后续应采取不同的治疗模式，免疫治疗再挑战的态度也截然不同。

因此对于irAE结肠炎患者治愈的定义应涵盖临床、内镜的缓解以及组织学上炎症的消退，只有这样复发风险才能得以控制。在随访过程中全面了解既往内镜检查结果，对病变区域整体炎症情况进行对比，包括溃疡深浅、大小、增生程度等，建议制订量化评分系统进行内镜评分，同时应对受累和未受累区域进行多段、多点取材。我们在实际工作中发现irAE结肠炎患者绝大部分累及左半结肠，11%–14%的患者累及回盲部，23%-40%的患者为弥漫性全结肠炎。因此对于一些肠道准备困难的患者，或者高龄体力评分较差的患者，后期的复查随访可以考虑乙状结肠镜代替全结肠镜进行评估，以增加其便捷性和耐受性。

展望

ICIs全面深刻地拓展了肿瘤治疗领域的同时也带来了一系列免疫相关不良反应，对于免疫检查点抑制剂相关结肠炎的毒性分级不应只局限于临床表现，而应纳入肠镜特征以及病理组织学分级等因素。在MDT的模式下采取多维度分层治疗，特别是消化科和病理科医生的经验对于疾病的判断尤为重要，不同取材部位不同病理分级直接影响患者整体的预后评估。此外，组建完备的随访团队以及随访制度对于irAE的治疗至关重要，短肠镜以其应用便捷性值得临床大力推广。