Ponesimod：用于治疗多发性硬化症的口服第二代选择性鞘氨醇1-磷酸受体1调节剂

Ponesimod是一款口服选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，这类药物可抑制S1P蛋白活性，从而减少循环淋巴细胞的数量。髓鞘是隔离神经细胞的保护层，在多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）患者中，免疫细胞进入大脑会损害髓磷脂，髓磷脂损伤后会减慢或停止神经传导，产生MS症状。

MS是一种慢性免疫介导的炎症和神经退行性疾病，主要影响年轻人（20-40岁），是年轻人神经功能障碍的主要非创伤性原因。MS在女性中比男性更常见（2-3:1），其特点是T和B淋巴细胞对神经组织的激活，导致脱髓鞘，暂时或永久的神经功能缺损，并存在复发缓解周期。

MS影响全球约280万人，根据MS的病程，临床分型可分为：

（1）复发缓解型MS（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS）；

（2）继发进展型MS（secondary progressive multiple sclerosis，SPMS）；

（3）原发进展型MS（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）；

（4）其他类型：良性型MS（benign MS）、恶性型MS（malignant MS）。

大多数患者（70%-80%）患有RRMS，其中一些患者可能在以后的生活中转化为SPMS。MS患者自身免疫性炎症反应主要由CD₄⁺、CD₈⁺ T细胞等T淋巴细胞介导激活的CD₄⁺和CD₈⁺ T细胞释放炎症介质，激活小胶质细胞/巨噬细胞，后者反过来分泌细胞因子和趋化因子，在大脑中创造炎症环境。激活的CD₄⁺、CD₈⁺ T细胞和小胶质细胞一起对髓鞘、少突胶质细胞、轴突和神经元细胞体造成损伤。CD₈⁺T细胞也增加了血脑屏障的通透性，使更多的炎性T细胞进入中枢神经系统。除了T细胞外，B细胞抗体也参与MS的病理过程，通过促进炎性T细胞的作用，进一步促进中枢神经系统的炎症。

在MS患者中，通过定期使用疾病修饰治疗（disease modifying treatments，DMTs）来预防复发。治疗MS的DMTs可大致分为免疫调节剂、阻止免疫细胞转运剂及免疫细胞耗竭剂3类。免疫调节剂通过多种机制减少炎症，包括促进抗炎Th2细胞，减少树突状和抗原呈递细胞的数量，增加抗炎细胞因子的释放。相反，阻止免疫细胞转运剂会将炎症细胞如CD₄⁺和CD₈⁺ T细胞困在淋巴结和/或外周循环中，从而减少它们在大脑中的数量。最后，免疫细胞耗竭剂通过各种机制阻止炎症细胞的增殖和/或促进炎症T细胞的死亡。

在各种阻止免疫细胞转运剂中，有一类称为鞘氨醇1-磷酸（S1-P）受体调节剂的药物。S1-P受体（S1-P1、S1-P2、S1-P3、S1-P4、S1-P5）分布在全身不同的细胞上，包括免疫细胞、淋巴结、内皮细胞、肌细胞、神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。

美国食品和药物管理局批准了几种S1-P受体调节剂可用于治疗MS患者。

美国研究团队通过PubMed文献检索，纳入了所有研究Ponesimod疗效和/或安全性的相关文章，描述了Ponesimod的安全性、有效性和治疗中的潜在作用。

临床研究表明，Ponesimod可预防复发-缓解型MS （RRMS）患者复发，与特立氟胺相比具有更优越的疗效。鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、高血压和肝功能障碍是与Ponesimod相关的一些常见不良反应。呼吸困难，缓慢型心律失常，房室传导阻滞和黄斑水肿是一些与Ponesimod相关的罕见但严重的副作用。

Ponesimod与其他批准用于RRMS的S1-P1受体调节剂相比，其优势包括对S1-P1受体的选择性和较短的半衰期，这允许快速逆转免疫抑制作用。但其疗效验证仍需要来自长期疗效和安全性研究的数据，以及与其他DMTs进行更直接比较的研究。

目前暂时可获得的数据表明，Ponesimod是其他DMTs治疗MS患者的有效补充。

参考文献：

Alnaif Amal,Oiler Isabelle,D'Souza Manoranjan S,Ponesimod: An Oral Second-Generation Selective Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulator for the Treatment of Multiple Sclerosis.[J] .Ann Pharmacother, 2023, 57: 956-965.