2024 ESMO：第三代ALK抑制剂洛拉替尼结果公布，大部分ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者五年后仍未发生疾病进展（CROWN亚洲亚组研究）

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日至17日在西班牙巴塞罗那召开。今天，辉瑞公司公布了CROWN Ⅲ期研究亚洲亚组的5年长期随访结果。这项研究旨在评估博瑞纳^®（洛拉替尼，第三代ALK抑制剂）对比第一代ALK抑制剂在既往未经治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的长生存结果。

CROWN研究是一项随机、开放性、平行双臂III期试验。在研究中，296例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者按1:1的比例随机接受博瑞纳（洛拉替尼）单药治疗（n=149）或第一代ALK抑制剂赛可瑞（克唑替尼）单药治疗（n=147）。CROWN研究的主要终点是基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括基于研究者评估的PFS、总生存期（OS)、客观缓解率（ORR）、颅内客观缓解率（IOR）和安全性。鉴于随访三年后仍未达到中位PFS，为此进行了一次计划外的事后分析，旨在借助五年这具有临床意义的里程碑式的随访点，根据研究者对肿瘤的评估，进一步量化长期疗效。

CROWN研究亚洲亚组中，120例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者按1:1的比例随机接受博瑞纳（洛拉替尼）单药治疗（n=59）或第一代ALK抑制剂赛可瑞（克唑替尼）单药治疗（n=61）。

结果显示，博瑞纳^®（洛拉替尼）治疗组中有63%的患者在5年后未见疾病进展或死亡 ，其获益与整体人群一致，为患者带来前所未有的生存改善，且在长期随访中未见新的安全性信号出现。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，辉瑞公布了博瑞纳^®CROWN研究5年的随访数据，根据研究者评估，博瑞纳^®（洛拉替尼）组中位无进展生存期（PFS）仍未达到。尽管不同研究间目前尚无定论，但现有数据已表明洛拉替尼打破转移性非小细胞肺癌（NSCLC）单药治疗的中位PFS记录，也为转移性非小细胞肺癌靶向治疗的患者获益树立了新标杆。5年随访结果显示，洛拉替尼在亚洲亚组中的有效性与安全性与CROWN研究整体人群结果一致，且进一步支持洛拉替尼可作为基线有/无脑转移ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）亚洲患者的一线治疗选择。

辉瑞中国区总裁、RDPAC执行委员会主席、中国外商投资企业协会副会长

Jean-Christophe Pointeau

“我们很高兴看到CROWN研究亚洲亚组的亮眼数据，63%的亚洲患者在五年后仍未发生疾病进展或死亡，进一步证实洛拉替尼为亚裔ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带去前所未有的长期获益，为晚期非小细胞肺癌的精准治疗树立了新标杆。我们也非常感谢中国等亚洲地区的研究者们数年来所做出的努力。CROWN研究亚洲亚组研究结果的公布，展示了该地区的研究数据与临床洞察正在全球肿瘤诊疗中扮演更重要的角色。” 辉瑞中国区总裁、RDPAC执行委员会主席、中国外商投资企业协会副会长Jean-Christophe Pointeau表示。

“作为肺癌精准治疗的先驱者与实践者，辉瑞已围绕ALK、ROS1、EGFR、BRAF、泛KRAS等肺癌靶点进行数十年的深耕，致力于满足肺癌领域临床及患者未被满足的治疗需求。未来，辉瑞将继续以科学为驱动、加快突破性创新的步伐，推动中国临床研究进一步与全球接轨，帮助中国肿瘤患者延长生命、改善生活质量。”

CROWN研究中国主要研究者、亚洲亚组报道第一作者、广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授

“CROWN研究亚洲亚组的数据与ITT人群（intention-to-treat，意向治疗人群）高度一致，这为一线使用洛拉替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了强有力的证据支持。” CROWN研究中国主要研究者、亚洲亚组报道第一作者、广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授表示，“不管是CROWN研究ITT的数据，还是此次亚洲亚组的数据，都显示一线治疗就选择洛拉替尼的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，能更好地控制病情进展，并防止脑转移的发生。患者长期使用洛拉替尼的安全性也得到了进一步证实。我们希望进一步积累洛拉替尼在真实世界中的应用数据，为临床治疗提供更多循证依据，也进一步探索、积累癌症长期管理的方法与经验，帮助更多以ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者为代表的肿瘤患者，得到更多长期获益，实现更多人生可能。”

随着医学技术快速发展，肺癌的生存率有了大幅提升。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院最新发布的2019-2021年我国总体癌症和25种癌症五年相对生存率最新现状及趋势测算结果显示，肺癌目前的整体五年生存率已达到28.7%，在所有瘤种中提升幅度最大。

然而，肺癌仍然高居我国恶性肿瘤发病率、死亡率首位。最新发布的《2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况》预估，2022年我国新发肺癌病例数约106万，而因肺癌死亡的人数高达74万 。在包括中国在内的东亚地区，约10%至25%的肺癌患者从未吸烟，而非吸烟肺腺癌患者中约90%携带已知的突变基因，可以通过靶向治疗管理疾病。

由于肺癌患者基数庞大，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）虽然占比不高，但每年新发病例数仍不容忽视，且多发于年轻、不吸烟患者中，有约25%-40%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时已发生脑转移 ，面临生存期与生存质量的双重挑战。

博瑞纳^®（洛拉替尼）的独特结构设计，可有效抑制其他 ALK 抑制剂产生的耐药性突变，并能穿透血脑屏障。此次CROWN研究亚洲亚组数据显示，在随访60个月时，基线有脑转移患者（可测量、不可测量或同时存在）接受博瑞纳^®（洛拉替尼）治疗的颅内客观缓解率（ORR）达69.2%（95% CI：38.6-90.9），而在接受第一代ALK抑制剂治疗的患者中仅达6.3% （95% CI：0.2-30.2）。

2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会公布的《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，进一步明确了洛拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的“I级优先推荐”地位；包括美国国家癌症网络（NCCN）指南在内的国内外各大权威指南也将其视为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗优选推荐。