BRAIN PATHOLOGY：β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病以外的神经退行性疾病中的分子谱

人们越来越认识到，一种或多种蛋白病（混合病理）的组合经常发生在神经退行性疾病（NDD）患者身上，主要蛋白质是淀粉样蛋白-β（Aβ）、tau、α-synuclein和TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）。Aβ沉积不仅是阿尔茨海默病（AD）的神经病理学特征，也是几个非AD NDDs的主要共病理学。然而，这些疾病的Aβ沉积率各不相同。越来越明显的是，AD大脑中的Aβ沉积物由Aβ肽的异质混合物组成。因此，我们假设Aβ沉积物的分子特征因每种蛋白质病变而不同。

虽然年龄是NDDs最重要的风险因素，但性别和某些基因型，特别是apolipoprotein E (APOE) ε4，被认为是发展晚发AD的重要风险因素。我们最近报告说，患有路易体病（LBD）的女性比男性有更严重的Aβ沉积，由泛Aβ抗体（克隆6F/3D；表位位于10-15个氨基酸内）标记。几项研究还报告了LBD患者基于性别的差异，包括脑脊液中Aβ的浓度和AD病理学的严重程度。此外，据报道，APOE ε4状态是存在独立于NDD的共病症的风险因素。因此，推测这些因素也会影响非AD NDDs的Aβ病理学谱。

斯特里亚塔尔Aβ沉积是一个重要的病理发现，因为它与LBD患者痴呆症的发展密切相关。Kalaitzakis等人报告说，与PD、多系统萎缩（MSA）和进行性核上麻痹（PSP）相比，帕金森病（PDD）和路易体痴呆症（DLB）的纹状体Aβ沉积负担都更高。此外，他们还报告说，仅在DLB患者中观察到纹状体芯斑块。由于Aβ肽的成分因老年斑块的形态而异，因此每个NDD的纹状Aβ肽的组成可能有所不同。

以淀粉样蛋白为中心的治疗策略一直在迅速发展。因此，了解沉积在每个非AD NDD中的病理蛋白质的分子特征以提高治疗效果至关重要。然而，对Aβ沉积的谱及其与性别和APOE基因型等一些因素的关系缺乏了解，特别是在非AD NDD中。为了阐明这一点，2023年8月31日发表在BRAIN PATHOLOGY的文章，研究人员对非AD NDDs进行了全面的免疫组化研究，包括LBD、MSA、额颞叶变性-TDP43（FTLD-TDP）和PSP。

最初，研究人员使用抗泛Aβ抗体（6F/3D）对新皮质和纹状体中的Aβ负担进行了半定量评估，以探索这些疾病之间Aβ沉积模式的潜在差异。研究人员还评估了年龄、性别和APOE基因型对这些疾病中Aβ沉积的影响。随后，使用针对八个不同的Aβ表位的抗体评估了沉积的Aβ肽的谱谱，重点是LBD和PSP，因为在我们的研究中，这两组病例最多。最后，研究人员通过半定量分析或Thal相分类，研究了LBD、PSP和AD中沉积的Aβ肽的谱谱在LBD、PSP和AD之间是否不同，显示6F/3D识别的淀粉样蛋白沉积水平相似。

本文一共分析了116例尸检中颞皮层和纹状体的Aβ沉积，包括Lewy身体疾病（LBD；N = 51）、多系统萎缩（MSA；N = 10）、额颞叶变性-TDP-43（FTLD-TDP；N = 16）和进行性核上麻痹（PSP；N = 39）。LBD组在颞皮层和纹状体中表现出最多的Aβ沉积（分别为90/76%），其次是PSP（69/28%）、FTLD-TDP（50/25%）和MSA组（50/10%）。

粗粒斑块（CGPs）的代表性显微照片以及Lewy身体疾病患者CGP病理严重程度与APOE基因型之间的关系

研究人员使用针对LBD和PSP组中八个Aβ表位的抗体进行了免疫组化分析。使用数字病理学对免疫组织化学发现进行了半定量和定量评估。患有LBD的女性表现出明显更严重的Aβ沉积，特别是Aβ42和Aβ43，以及明显更严重的tau病理。此外，对LBD组所有Aβ肽的定量分析显示与*APOE-*ε4基因型有关。在PSP组中，男性和女性之间没有观察到显著差异。

最后，本文比较了LBD（N = 15）、没有α-核蛋白病理的AD（N = 6）和PSP（N = 5）的纹状体Aβ沉积。三组的泛Aβ抗体（6F/3D）免疫标记沉积负担没有差异，但具有高聚集能力的肽的沉积负担，特别是Aβ43，在AD和LBD组中明显高于PSP组。此外，在AD和LBD组中，Aβ肽的组成在逐案基础上观察到相当大的异质性，而在PSP组中则相对均匀。集群分析进一步支持了这些发现。本文数据表明，伴随的蛋白质病变的类型会影响Aβ沉积的谱，也受到性别和APOE基因型的影响。

原始出处

Ichimata, S, Yoshida, K, Li, J, Rogaeva, E, Lang, AE, Kovacs, GG. The molecular spectrum of amyloid-beta (Aβ) in neurodegenerative diseases beyond Alzheimer's disease. Brain Pathology. 2023. e13210. https://doi.org/10.1111/bpa.13210