实战 KRAS | 胰腺癌骨转移后高质量生存超一年，刘锐教授谈KRAS G12C突变胰腺癌治疗经验！

编者按：在以往的肿瘤治疗中，KRAS G12C基因突变一直被认为是“无药可治”的，但目前已经存在有效的治疗方法成功地靶向这种突变，令肿瘤缩小，使患者生存期延长。

据悉，我国原研的KRAS G12C抑制剂格来雷塞（JAB-21822）在国内多个临床中心已经开展了关键性研究，并初步取得了令人惊喜的数据。尤其是在胰腺癌领域，也取得了重要进展。本期【实战KRAS】栏目特邀天津医科大学肿瘤医院刘锐教授担任访谈嘉宾，分享KRAS G12C基因突变胰腺癌的临床治疗体验及研究趋势！

医悦汇：您使用JAB-21822成功帮助一例有多发转移、KRAS G12C突变的胰腺癌术后患者在历经多线治疗后获得良好的疗效，能和我们分享一下这例患者的治疗情况及过程吗？

刘锐教授：患者来门诊就诊时已经有2年的胰腺癌病史。此前，他接受了胰腺癌切除术，并检测出存在KRAS G12C突变。患者来门诊前已了解过G12C突变的相关研究数据，当时就诊是希望有机会能参与到我们中心开展的胰腺癌单药（格来雷塞）单臂治疗注册性临床试验中。

我们项目组全面评估了患者的情况，他在胰腺癌术后进行标准化疗，之后出现多发骨转移，后接受多发骨转移核素治疗、放疗及左股骨近端瘤段骨截除+人工关节髋关节假体置换术，但术后并没有完全康复。

患者本人和我都非常希望他能有机会接受JAB-21822治疗，在经过各方面协调和评估后，最终成功入组，开始口服JAB-21822。

JAB-21822使用起来相对方便，患者只需在门诊开药，并且口服，不需要注射。入组时，患者的下肢肿胀症状比较明显，服药后症状都在逐渐好转。在服药大约一个月后，就看到患者的体力明显改善（1-0），肿瘤标志物下降（CA19-9:＞20000下降到3382.6），第一次影像学评估显示，肿瘤整体缩小22.89%，第二次缩小到32.53%。最终患者的评估疗效确认达到PR状态，病情得到了有效缓解，并且在疾病缓解状态持续病程超过一年，获得了非常好的生活质量。

靶向治疗前后病灶对比

以往，如果胰腺癌患者到三线或四线治疗时，病情会迅速进展，症状较多，甚至危及生命，总体病程相对较短。这例患者在四线治疗时来我院开始使用KRAS G12C位点的靶向药物，并在之后有了很好的生活质量，即使后续出现进展，但是按照RESIST标准评估来看，并不是大面积进展。

患者最终出现疾病进展（并发感染），但患者家属非常感激KRAS G12C抑制剂能够给他们带来一年多共同生活的时光。这个案例不仅展示出新型位点药物JAB-21822的有效性，还展示出药物成功治疗对患者的心理起到了重要的支撑作用。在患者出组时，患者家属甚至表示愿意自费购买JAB-21822，来帮助患者保有继续治疗的信念和信心。

通过这例患者的治疗，我们看到的不仅是JAB-21822的有效性和一个新的靶向药物成功研发，也远不止是一个成功的临床案例，更重要的是患者经过治疗后，其生活质量获到改善，生命时间获得延长后有了更多亲情陪伴。在患者的全程管理过程中，我们与患者家属多次交流药物使用的体会，患者在整体治疗过程中并没有发生明显的不良反应，没有出现反复住院的情况，整体处于正常生活状态，并没有给患者的社会交往、饮食功能及睡眠带来负面影响。

医悦汇：KRAS G12C突变胰腺癌的发病和治疗现状是怎样的？KRAS G12C抑制剂对胰腺癌突变人群疗效如何？

刘锐教授：胰腺癌KRAS G12C突变整体人群至今仍面临缺乏有效治疗药物的困境，而KRAS G12C突变抑制剂的诞生是胰腺癌精准治疗领域非常成功的一步。

实际上，中国胰腺癌患者KRAS G12C突变率仅为1.8%，因此，能从靶向治疗中受益的患者数量有限。而且，临床对胰腺癌患者进行KRAS位点的明确检测认可度和执行度相对有限，许多医疗中心并没有积极地检测胰腺癌患者的KRAS突变状态，有时即便提示突变，也难以确定具体的突变位点，从而限制了KRAS G12C突变抑制剂的临床使用。

其实，临床上许多病理科完全有能力进行KRAS G12C突变的检测，只需要提升主观意识对胰腺癌患者积极进行检测，明确KRAS突变状态和突变位点。

整体来讲，临床上KRAS G12C突变人群的肿瘤恶性程度会略高，更容易伴发肺转移和脑转移等。因此，如果确定存在KRAS G12C突变，应积极建议患者尝试相应的药物治疗。目前，国内已有参加临床试验的机会，并且未来会有更多的试验药物上市，惠及更多突变人群。

医悦汇：这例患者经历了多线治疗，对于这种病情比较复杂的患者，您认为在使用和选择药物时，有哪些考量因素？这例患者取得良好疗效的原因您认为有哪些？

刘锐教授：这例胰腺癌患者能够取得好的治疗效果，归功于规范化的诊疗过程。首先是明确病理类型。实际上，很多胰腺癌患者没有病理诊断，只有影像学诊断。这是因为胰腺癌患者的器官位置的特殊性导致病理活检取材受到限制，但可以利用转移病灶进行辅助诊断。二是在明确病理类型后，积极给予药物治疗，并遵循标准化的治疗流程。

我们这例患者在入组前治疗非常积极，进行了髋关节的置换。对于内科医生来讲，如果患者能够尽早服用KRAS G12C抑制剂，可能不会建议进行髋关节置换手术。患者需要积极接受基因检测，如何没有做基因检测就不能确认KRAS G12C突变，就无法获得用药机会。因为晚期胰腺癌患者术后的血栓风险、围手术期风险较大，所以，对于特殊突变的人群在适当的时机给予合适的靶向药进行精准治疗尤为重要。

其次，需要寻找更多尝试新药物的机会。目前国内的新药临床试验很多，如果能较早明确患者的基因突变状态，且获悉相应的靶向药物信息，可能会推荐患者靶向治疗前移，或许能更好的保留器官功能，争取更多后续治疗的机会，可能有利于患者获得长期生存和更好的生活质量。

医悦汇：即小见大，您认为这例KRAS G12C突变胰腺癌靶向治疗的个案，为后续KRAS G12C突变胰腺癌的治疗方向、选择等带来哪些新的启示和思考？

刘锐教授：实际上，临床仍然需要更多的有效药物，无论是化疗药物，还是针对性的个体化靶向药。以KRAS G12C抑制剂为代表的精准治疗得到的成功案例使临床和患者都对胰腺癌的治疗充满了新希望。

在过往的胰腺癌治疗中，化疗药品有很多尝试，现阶段以吉西他滨和5FU为基础的方案，包括三药、两药、单药3个方案。这些年胰腺癌的靶向治疗和基础治疗取得了很多进步，除KRAS G12C之外，一些少见位点也对胰腺癌的药物治疗有很好的补充。未来希望能有更多的基础治疗和转化治疗研究，免疫治疗也亟需突破。

医悦汇：格来雷塞是全球首个获批治疗胰腺癌注册性临床的KRAS G12C抑制剂，今年8月，格来雷塞在中国获得治疗2线及以上KRAS G12C突变的胰腺癌突破性疗法认定。我们获悉，胰腺癌单药单臂治疗已获得注册性临床试验批准，并于今年9月启动，能否请您分享一下这项研究的开展有哪些重要意义？

刘锐教授：这个研究在对胰腺癌精准治疗领域的认知过程中，起到了非常重要的作用。我们是国内最早开展相关药物研究的临床中心，立项和启动之后感受到KRAS G12C位点被大家所认可，很多医药公司都竞相开展相应位点的一系列研究。实际上无论是胰腺癌、肠癌还是肺癌，JAB-21822都取得了很好的研究数据。

这项胰腺癌单药单臂治疗注册性临床试验的开展，一方面肯定了国内自主研发药物的能力，另一方面，临床研究推进的过程也为该类药物或罕见位点突破性药物的研发奠定了很好的基础，为后续更多生物公司研发新药带来了新希望。

此外，临床试验的开展让医师能更早和更全面地了解新药物的特点，通过开展这项研究，我们能够第一时间接触格来雷塞，并且在这个过程中，为患者进行临床处方和应用，不仅获得很好的临床数据，还收获了患者的感谢和临床工作上的满足感、成就感。

当然，我们此次开展的小规模单中心数据仅作为基本数据，期待后续药品上市后能够提供更多基于科学的治疗结果和证据。