绘真约大咖 | 邓贵龙教授：胰腺癌患者需要做哪些基因检测？有什么临床意义？

胰腺癌是一种临床症状隐匿且不典型的消化道恶性肿瘤，具有确诊难、死亡率高、治愈率低等特点，号称“癌中之王”。近年，我国胰腺癌的发病率和死亡率呈明显的上升趋势。

针对基因检测在胰腺癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1.胰腺癌患者目前诊疗现状如何？2.指南推荐晚期胰腺癌患者应关注哪些基因检测以指导治疗？3.体系BRCA突变晚期胰腺癌患者是否也可尝试PARP抑制剂？4.胰腺癌患者可以用免疫治疗吗？疗效如何？5.所有确诊的胰腺癌患者都应进行易感基因检测吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了上海交通大学医学院附属第一人民医院普外临床中心副主任医师——邓贵龙教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.胰腺癌患者目前诊疗现状如何？

邓贵龙教授：

胰腺癌在临床是一种临床症状隐匿且不典型的消化道恶性肿瘤，具有确诊难、死亡率高、治愈率低等特点，号称“癌中之王”。近年，我国胰腺癌的发病率和死亡率呈明显的上升趋势。中国国家癌症中心 2021 年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第 7 位，女性的第 11 位，占恶性肿瘤相关死亡率的第 6 位。因为缺乏指示性的症状，胰腺癌通常在其晚期被诊断出来，大约80%的胰腺癌是手术无法切除的。即使在手术切除的病例，术后 1 年和 2 年内的复发率分别高达约 50% 和 80% 。目前，化疗联合方案是局部或晚期胰腺癌患者的标准一线治疗，靶向和免疫治疗在这部分患者中也取得了一定的进展，例如靶向BRCA1/2突变治疗。然而，仍然有许多患者的治疗需求没有得到满足。因此，探索能够早期发现胰腺癌并评估复发风险的生物标志物对改善胰腺癌患者的预后至关重要。

绘真：2.指南推荐晚期胰腺癌患者应关注哪些基因检测以指导治疗？

邓贵龙教授：

近年来，基因组分析对患者的治疗的选择提供了重要帮助。对于转移性胰腺癌患者，最重要的基因变异检测是胚系BRCA1/2突变。对于胚系BRCA1/2突变患者，由于其DNA错配修复缺陷，可进行含铂类药物的治疗，可提高患者的应答率和显著的延长患者的生存期。在经含铂类的方案一线治疗≥16周后未进展的患者，可以采用PARP抑制剂奥拉帕利单药进行维持治疗，直到疾病进展。根据POLO临床研究,对于存在胚系BRCA1/2突变的患者,在一线含铂类方案化疗后使用奥拉帕利维持治疗可将PFS期延长一倍以上，也就是 7.4 个月 vs. 3.8 个月。 2022 CSCO胰腺癌诊疗指南中，将BRCA1/2、PALB2、NTRK、NRG1、KRAS和MSI/MMR检测纳入胰腺癌病理学诊断Ⅰ级推荐，在Ⅲ级推荐中还指出采用NGS进行多基因检测,了解有无潜在获益的治疗靶点，评估TMB。此外，还将吉西他滨联合尼妥珠单抗作为KRAS野生型转移性胰腺癌的一线治疗，这个是Ⅰ级推荐，1A类证据。同样，NCCN指南推荐，对于局部晚期/转移性患者可进行体细胞基因检测以识别潜在可用药突变，包括但不限于：ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2、RET融合基因，BRAF、BRCA1/2、KRAS、PALB2基因突变以及HER2扩增、MSI/MMR等。首先考虑使用肿瘤组织进行检测，当肿瘤组织无法获得时，可考虑用血液ctDNA来替代。

绘真：3.体系BRCA突变晚期胰腺癌患者是否也可尝试PARP抑制剂？

邓贵龙教授：

在胰腺癌当中，胚系BRCA突变占比大约在 6％-7％ ，体系BRCA突变占 3％-4％ 。携带体系BRCA突变的转移性胰腺癌患者的靶向治疗也是值得关注的。目前，转移性胰腺癌患者检测出体系BRCA突变，还没有明确获批的靶向药物。但是 2021 年在 J Clin Oncol（《临床肿瘤学杂志》）上发表了一项单臂II期研究，评估卢卡帕利作为维持治疗在BRCA1、BRCA2或PALB2胚系或体系突变铂敏感晚期胰腺癌中的疗效。结果观察到卢卡帕利维持治疗具有显著的活性，mPFS期可以达到 13.1 个月，中位 OS期达到 23.5 个月。这是一个非常优异的成绩。两例体系BRCA2突变的患者中有一例对治疗产生反应，并且PR期持续超过 2 年。由于POLO试验仅分析了BRCA1/2胚系突变患者，该试验进一步补充了POLO试验的临床研究，即PARP抑制剂可能是更广泛胰腺癌群体的有效维持治疗策略，该类患者包括体系和胚系同源重组缺陷相关突变。NCCN指南推荐，对于在最近的铂基化疗后没有疾病进展的患者，若携带BRCA1/2或PALB2胚系/体系突变，可选择卢卡帕利进行维持治疗。胰腺癌诊疗指南提到对于体系BRCA1/2基因突变或其他同源重组修复通路异常的病人，可参考胚系突变同等处理。因此，在患者检测出体系BRCA突变时，不应该忽视考虑PARP抑制剂的治疗方案。对于这一部分患者的治疗，也带来更广阔的方法和理念。

绘真：4.胰腺癌患者可以用免疫治疗吗？疗效如何？

邓贵龙教授：

在2022 CSCO胰腺癌诊疗指南病理学诊断中，将MSI/MMR检测纳入Ⅰ级推荐，在Ⅲ级推荐中还指出应检测PD-1/L1表达，采用NGS进行多基因检测以评估TMB。这几种指导免疫治疗的生物标志物之间并无相关性，有研究报道仅有 1.4% 的胰腺癌患者同时存在TMB高和MSI-H。对存在dMMR/MSI-H的患者使用靶向PD-1免疫检查点抑制剂可能获益。在篮子试验KEYNOTE-158研究中，纳入了 22 名晚期MSI-H阳性的胰腺癌患者，使用帕博利珠单抗治疗后，ORR为18.2%。但对于非dMMR/MSI-H胰腺癌患者，PD-1或PD-L1等免疫检查点抑制剂的应用，目前尚无充分循证医学依据，部分Ⅱ期临床研究和探索性临床研究提示免疫检查点抑制剂联合化疗可提高疾病控制率，但并未显著延长中位生存期。有个别案例报道pMMR和TMB-H阳性的晚期胰腺癌患者在一系列治疗无效的情况下，使用免疫检查点抑制剂联合治疗后获益。因此了解TMB状态可能增加免疫治疗获益的机会。目前针对免疫治疗生物标志物仍在探索研究，期待后续临床研究结果。现在免疫治疗总体来说，在胰腺癌患者当中，只有少量的病人能够获益，尚未有一个广泛的结论得出。

绘真：5.所有确诊的胰腺癌患者都应进行易感基因检测吗？

邓贵龙教授：

NCCN指南明确建议对所有确诊的胰腺癌患者使用全面覆盖遗传性癌症综合相关的基因panel进行检测。对于携带致病性基因突变的患者，包括ATM、BRCA1/2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11和TP53，或不管是否检测出致病性基因突变但有恶性肿瘤家族史尤其是胰腺癌家族史的患者，建议进行遗传咨询。胰腺癌相关的肿瘤综合征包括遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、Lynch综合征、黑色素瘤-胰腺癌综合征以及黑斑息肉病综合征等。10% 的胰腺癌患者携带遗传基因胚系变异。这些患者早期能够通过基因检测手段，筛查出患癌的风险有多高。如果患癌风险非常高，比如携带BRCA基因胚系突变，意味着患者患癌的概率也会大幅度地提升。如果家系中也有，那么体检的年龄就要延长，得在 40 岁左右开始每年积极地体检，以能够得到早诊断、早治疗，避免出现胰腺癌中 80% 都不能手术的情况。因此，胰腺癌的基因检测意义，不仅在于指导患者的治疗和预后，在遗传方面也有预防的参考价值。对于有家族史或者有BRCA基因突变的这部分患者，基因检测能够使患者有一定的希望早发现早治疗，也能够提高胰腺癌患者的长期生存率。谢谢！