韩秀鑫教授组稿|魏贤府:骨肉瘤靶向治疗的研究进展
2024-09-12 医悦汇 医悦汇 发表于上海
本期「专家组稿」由天津医科大学肿瘤医院韩秀鑫教授担任执行主编,与天津医科大学肿瘤医院博士研究生魏贤府共同分享《骨肉瘤靶向治疗的研究进展》,为医者和患者提供更多参考。
编者按:骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤,年总发病率为百万分之3.1[1],多见于青少年的胫骨或股骨,通常是由成骨细胞或其前体细胞的TP53和RB1基因突变驱动 [2, 3]。目前骨肉瘤的治疗已标准化,新辅助化疗-手术-术后化疗的综合治疗使骨肉瘤的五年生存率达到了70%左右,但化疗耐药、发生复发转移的骨肉瘤患者二线治疗效果有限,五年生存率仅为20%左右[4]。随着基因测序技术、科学研究和临床试验的发展,靶向药物成为骨肉瘤治疗的新的方向。
本期「专家组稿」由天津医科大学肿瘤医院韩秀鑫教授担任执行主编,与天津医科大学肿瘤医院博士研究生魏贤府共同分享《骨肉瘤靶向治疗的研究进展》,为医者和患者提供更多参考。
一、血管内皮生长因子及其受体(VEGF/VEGFR)相关药物
1.瑞戈非尼(Regorafenib)
瑞戈非尼是新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),通过抑制多种促进肿瘤生长的蛋白激酶,靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导发挥抗肿瘤作用。随机II期临床试验中被测试用于治疗转移性骨肉瘤,与安慰剂组相比,瑞戈非尼显著延缓了疾病的进展,SARC024临床实验中,42 例骨肉瘤患者,瑞戈非尼组中位无进展生存时间(PFS)为 3.6 个月,而安慰剂组为 1.7个月[5]。目前瑞戈非尼是NCCN指南作为1类证据推荐其作为骨肉瘤二线治疗方案的唯一药物[6]。
2.索拉非尼(Sorafenib)
索拉非尼是对VEGFR起阻断作用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有双重抗肿瘤效应。意大利肉瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究采用索拉非尼治疗一线失败的复发及不可切除的骨肉瘤患者,中位 PFS 为 4 个月,临床获益率为 29%,17% 患者临床获益时间超过 6 个月[7]。目前索拉非尼已成为NCCN指南推荐用于晚期骨肉瘤的二线治疗。
3.卡博替尼(Cabozantinib)
卡博替尼是VEGFR2和MET的抑制剂,在II期临床试验中对43名骨肉瘤患者进行了研究,其中39人有肺转移, 观察到了与索拉非尼试验类似的结果,6个月无进展存活率为33%[8]。
4.阿帕替尼(apatinib)
阿帕替尼是一种VEGFR-2抑制剂,在一项阿帕替尼治疗复发或难治性骨肉瘤的Ⅱ期临床研究,37例可评估患者4个月无进展生存率(PFR)为56.76%,客观缓解率(ORR)43.24%[9]。
5.安罗替尼(anlotinib)
安罗替尼是中国原研小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在一项多中心单臂临床试验中对29例复发转移性骨肉瘤患者予安罗替尼,3个月PFR为75.86%,中位PFS为4.8个月,20例达疾病稳定(SD),2例达部分缓解(PR)[10]。对32例经标准化治疗方案(多柔比星、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺)失败的转移性骨肉瘤患者予安罗替尼联合化疗对照化疗。在试验组(n=13)中,完全缓解 (CR)1例,PR 4例,SD 4例。对照组与试验组相比,中位PFS为5个月 vs 9个月(HR = 0.45,P = 0.048)[11]。
二、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂
依维莫司是一种典型的mTOR抑制剂,意大利的一项Ⅱ期临床试验表明,联合索拉非尼和依维莫司治疗的高级别骨肉瘤患者相对于单药索拉非尼患者,中位PFS时间达6个月的比例由27%上升至45%[12],NCCN指南将索拉非尼联合依维莫司治疗列为骨肉瘤二线治疗药物(2B类证据)。
三、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)抑制剂
1.替妥木单抗(teprotumumab)
替妥木单抗是一种可抑制IGF-1R的人源单克隆抗体,在一项多中心临床II期研究中,应用替妥木单抗治疗38例骨肉瘤患者,2例达PR,10例达SD,26%的患者OS超过2年[12],患者获益不佳。
2.洛巴妥木单抗(robatumumab)
洛巴妥木单抗是一种结合并抑制IGF-1R的人源抗体,在洛巴妥木单抗治疗转移性骨肉瘤的II期试验中,31例转移灶可切除组中有3例PR;29例转移灶不可切除组中仅6例获得临床效益,达到SD[14],有一定的疗效,但获益不大。
3.西妥木单抗(cixutumumab)
西妥木单抗是一种IGF-1R的人源IgG单克隆抗体。西妥木单抗单药或联合替西罗莫司用于复发难治性骨肉瘤的作用仅有小样本临床试验研究证实,疗效不太理想[15]。
四、极光(Aurora)激酶靶向相关药物
AURK家族的突变如AURKA、AURKB会导致肿瘤的发生发展,其在骨肉瘤中也不鲜见。AZD1152-HQPA、MLN8237(alisertib)分别为Aurora-B和Aurora-A激酶特异性抑制剂,体外试验探索了其对骨肉瘤细胞的抑制作用[16, 17],已有部分临床试验尝试探索AURKA、AURKB抑制剂对骨肉瘤的作用,在骨肉瘤治疗中是一种很有前途的靶向药物,但它在人体的有效性和安全性有待进一步研究。
五、TP53
TP53突变是骨肉瘤中最常见的致癌驱动因素。但是迄今为止几乎所有针对TP53突变的药物研发均未能获得成功。目前有一些其它瘤种的TP53突变靶向治疗临床试验正在进行中,且取得了一些令人欣喜的进展。TP53抑制剂APR-246药物在骨肉瘤中的效果值得期待。
六、BRCA及同源重组修复缺陷HRD
BRCA是重要的抑癌基因,在骨肉瘤中的突变频率极高,研究发现超过80%的骨肉瘤患者表现为BRCA样表型[18]。考虑到骨肉瘤中BRCA突变的广泛存在,PARP抑制剂在突变阳性/HRD的骨肉瘤患者中尝试是值得期待的。一项PARP抑制剂治疗骨肉瘤的II期临床试验于2020年6月在美国哈佛大学Dana Farber癌症中心启动,标志着骨肉瘤靶向治疗新领域的开拓。
总之,对于复发转移的难治性骨肉瘤患者来说,二线靶向治疗可作为一线治疗的补充方案为骨肉瘤患者提供了新的希望。随着越来越多的靶向药物进行临床试验,未来靶向治疗势必为骨肉瘤的二线治疗带来新的契机。
主编点评
目前手术联合一线化疗对于复发、转移等难治性骨肉瘤患者已经不能满足其临床需要,这部分患者的预后非常差,因此亟需新的治疗方案解决这一临床难题。靶向药物是目前肿瘤领域的新型治疗手段,也是未来肿瘤的研究方向。骨肉瘤具有复杂的异质性,针对骨肉瘤患者需要精准的个性化治疗,靶向治疗应运而生。目前多靶点酪氨酸激酶抑制剂对骨肉瘤的靶向治疗展现出了一定的临床效果,但仍需要更多的临床实验证据。总之,靶向治疗的临床应用应精准个体化治疗,同时需要考虑药物的耐药性和毒副作用。
参考文献
[1] MIRABELLO L, TROISI R J, SAVAGE S A. Osteosarcoma incidence and survival rates from 1973 to 2004[J]. Cancer, 2009,115(7): 1531-1543.
[2] GIANFERANTE D M, MIRABELLO L, SAVAGE S A. Germline and somatic genetics of osteosarcoma — connecting aetiology, biology and therapy[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2017,13(8): 480-491.
[3] ABARRATEGI A, TORNIN J, MARTINEZ-CRUZADO L, et al. Osteosarcoma: Cells-of-Origin, Cancer Stem Cells, and Targeted Therapies[J]. Stem Cells International, 2016,2016: 1-13.
[4] EATON B R, SCHWARZ R, VATNER R, et al. Osteosarcoma[J]. Pediatric blood & cancer, 2021,68 Suppl 2: e28352.
[5] DAVIS L E, BOLEJACK V, RYAN C W, et al. Randomized Double-Blind Phase II Study of Regorafenib in Patients With Metastatic Osteosarcoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019,37(16): 1424-1431.
[6] HARRIS M A, HAWKINS C J. Recent and Ongoing Research into Metastatic Osteosarcoma Treatments[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(7): 3817.
[7] GRIGNANI G, PALMERINI E, DILEO P, et al. A phase II trial of sorafenib in relapsed and unresectable high-grade osteosarcoma after failure of standard multimodal therapy: an Italian Sarcoma Group study[J]. Annals of Oncology, 2012,23(2): 508-516.
[8] ITALIANO A, MIR O, MATHOULIN-PELISSIER S, et al. Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2020,21(3): 446-455.
[9] XIE L, XU J, SUN X, et al. Apatinib for Advanced Osteosarcoma after Failure of Standard Multimodal Therapy: An Open Label Phase II Clinical Trial[J]. The Oncologist, 2018,24(7): e542-e550.
[10] TANG L, NIU X, WANG Z, et al. Anlotinib for Recurrent or Metastatic Primary Malignant Bone Tumor: A Multicenter, Single-Arm Trial[J]. Frontiers in Oncology, 2022,12.
[11] WANG T, LIN F, HUANG Y, et al. The Combination of Anlotinib and Gemcitabine/Docetaxel in Patients with Metastatic Osteosarcoma Who Have Failed Standard Chemotherapy[J]. Cancer Management and Research, 2022,Volume 14: 2945-2952.
[12] OROSZ Z, ROHONYI B, LUKSANDER A, et al. Pleomorphic liposarcoma of a young woman following radiotherapy for epithelioid sarcoma[J]. Pathology & Oncology Research, 2000,6(4): 287-291.
[13] PAPPO A S, VASSAL G, CROWLEY J J, et al. A phase 2 trial of R1507, a monoclonal antibody to the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), in patients with recurrent or refractory rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, synovial sarcoma, and other soft tissue sarcomas: results of a Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration study[J]. Cancer, 2014,120(16): 2448-2456.
[14] ANDERSON P M, BIELACK S S, GORLICK R G, et al. A phase II study of clinical activity of SCH 717454 (robatumumab) in patients with relapsed osteosarcoma and Ewing sarcoma[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2016,63(10): 1761-1770.
[15] WAGNER L M, FOULADI M, AHMED A, et al. Phase II study of cixutumumab in combination with temsirolimus in pediatric patients and young adults with recurrent or refractory sarcoma: A report from the children's oncology group[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2014,62(3): 440-444.
[16] ZHU X P, LIU Z L, PENG A F, et al. Inhibition of Aurora-B suppresses osteosarcoma cell migration and invasion[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2014,7(3): 560-564.
[17] MARIS J M, MORTON C L, GORLICK R, et al. Initial testing of the aurora kinase a inhibitor MLN8237 by the Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2010,55(1): 26-34.
[18] ZOUMPOULIDOU G, ALVAREZ-MENDOZA C, MANCUSI C, et al. Therapeutic vulnerability to PARP1,2 inhibition in RB1-mutant osteosarcoma[J]. Nature Communications, 2021,12(1).
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
#靶向治疗# #骨肉瘤#
69