Nature：重磅！癌症诊断的新方式或将出现——血液微生物DNA读数

导读：随着新一代测序的出现，我们拥有前所未有的能力来研究肿瘤基因和宿主基因组以及生物体内存在的大量微生物。之前有研究证据表明，这些微生物可能赋予某些癌症易感性，也可能影响对治疗的反应。现在研究人员切换角度，猜测在无征兆癌症患者身上，微生物是否会起一定的征兆作用。

近日，由加州大学圣地亚哥分校医学院进行的研究于2020年3月11日发表在《自然》杂志上。该研究可能会改变人们观察和诊断癌症的方式。研究人员开发了一种新颖的方法可以通过简单地分析血液中存在的微生物DNA（细菌和病毒）的模式，来识别谁是癌症，通常是哪种癌症。

加州大学圣地亚哥分校医学院的博士格里高里·鲍尔（Gregory Poore），在微生物学创新中心教授兼主任罗布·奈特（Rob Knight）博士的实验室中从事研究生论文的工作。奈特认为我们忽略了人类癌细胞与细菌、病毒和其他生活在我们体内的微生物之间复杂的相互作用，它们其实为我们的健康提供了重要线索。

癌症相关的微生物模式

研究人员首先研究了可从美国国家癌症研究所的数据库癌症基因组图集获得的微生物数据，其中包含来自数千种患者肿瘤的基因组信息和其他信息。就团队所知，这是有史以来为鉴定人类测序数据中的微生物DNA所做的最大努力。

从18116份肿瘤样本（代表10481例患有33种不同癌症类型的患者）中发现了与特定癌症类型相关的独特微生物特征或模式。研究人员配备了数千种癌症样品的微生物组特征，然后训练并测试了数百种机器学习模型，以将某些微生物模式与特定癌症的存在相关联。机器学习模型仅使用患者血液中的微生物数据就能识别患者的癌症类型。

然后，研究人员从数据集中删除了高级别（3期和4期）癌症，发现仅依靠血液来源的微生物数据，许多癌症类型在早期仍可区分。即使研究小组对样品进行了最严格的生物信息学净化处理，结果仍保持不变，这消除了90％以上的微生物数据。

应用微生物DNA测试

为了确定这些微生物模式在现实世界中是否有用，他们及其小组分析了59位同意的前列腺癌患者、25位肺癌和16位黑色素瘤患者的血液样本，这些样品是由加州大学圣地亚哥分校健康分校的摩尔斯癌症中心的合作者提供的。研究人员利用他们开发的新工具来减少污染，为每个癌症患者样本读出了微生物特征，并将它们与来自加州大学圣地亚哥分校医学院的艾滋病毒神经行为研究中心的的69名健康阴性的志愿者的血浆样本进行了比较。

该团队的机器学习模型能够区分大多数患有癌症的人和没有患有癌症的人。合著者加州大学圣地亚哥分校健康中心摩尔斯癌症中心实验疗法的共同负责人，医学肿瘤学家桑迪普·普拉文·帕特尔（Sandip Pravin Patel）博士认为，随着时间的推移来监测这些变化，不仅可以作为诊断方法，还可以进行长期的治疗监测。这可能会对癌症患者的护理以及癌症的早期发现产生重大影响。

与当前癌症诊断的比较

目前大多数癌症的诊断都需要进行手术活检或从可疑癌症部位取出样本，并由专家分析样本，以寻找与某些癌症相关的分子标记。这种方法可能是侵入性的，耗时的且昂贵的。

几家公司现在正在开发“液体活检”，即通过简单的抽血快速诊断特定癌症的方法和使他们能够检测肿瘤散发的循环DNA中特定于癌症的人类基因突变的技术。这种方法已经可以用于监视某些类型的已诊断癌症的肿瘤进展，但尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于诊断。

液体活检通常会返回假阴性结果的原因是目前的液体活检尚未能够可靠地将正常的遗传变异与真正的早期癌症区分开，并且他们无法在没有人类基因组改变的地方发现癌症。

研究人员称，与循环人类肿瘤DNA相比，基于微生物DNA进行癌症检测的优势之一是其在不同身体部位之间的多样性。相比之下，人类DNA在整个身体上基本相同。由于不依赖人类罕见的DNA变化，该研究表明，与当前的液体活检相比，基于血液的微生物DNA读数可能能够在更早的阶段准确检测出癌症的存在和类型，也可检测到那些平台没有检测到的基因突变的癌症。

局限性和注意事项

研究人员很快指出，基于血液的微生物DNA读数仍有可能漏掉癌症迹象并返回假阴性结果，这仍然是一种风险。研究小组还警告说，仅仅因为发现了癌症，并不意味着它总是需要立即治疗；即使微生物读数表明存在癌症，患者仍可能需要进行其他检查以确认诊断，确定肿瘤的分期并确定其确切位置。

展望未来

研究人员将这些初步观察结果进一步发展为FDA批准的癌症诊断测试，仍然存在许多挑战。最重要的是，他们需要在更大更多样化的患者人群中验证他们的发现，这是一项昂贵的工作。他们需要定义一个健康的基于血液的微生物读数在许多不同的人群中可能是什么样子。他们还想确定他们可以在人血中检测到的微生物特征是来自活微生物、死微生物还是已破裂开放并分散其内含物的死微生物，这种见解可以帮助他们完善和改进方法。

为了促进基于血液微生物DNA读数的进一步发展，以便朝着监管部门批准诊断测试的商业化和临床应用的方向发展，奈特和鲍尔申请了专利，并与合著者桑德琳·米勒·蒙哥马利（Sandrine Miller-Montgomery）共同创立了一家名为Micronoma的衍生公司。

最新研究可能会促使癌症生物学领域发生重大变化。研究人员还暗示，癌症诊断可能仅仅是新发现的与癌症相关的血液微生物组的开始。

原始出处：

Gregory D. Poore, Evguenia Kopylova, Qiyun Zhu, et.al. Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature 11 March 2020