选不了靶向药、免疫又耐药，治疗进入死胡同？晚期肺癌患者该如何寻找出路？

近年来，没有致癌驱动因素的非小细胞肺癌的治疗模式发生了巨大变化，并且在不断发展。免疫检查点抑制剂在这些患者的一部分中表现出前所未有的持久疗效，因此这些药物在大多数情况下已成为护理标准。由于在随机试验中缺乏头对头比较，治疗选择变得复杂，因为这些药物通过证明优于单独的铂类双药化疗而获得批准。不幸的是，尽管取得了进展，但大多数患者仍会进展并死于疾病。

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免疫治疗达到缓解的NSCLC患者，

获得性耐药发生率高达46%

近期在Clinical Cancer Research上发表的一项最新分析回顾了在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受 PD-(L)1 阻断治疗的所有转移性肺癌病例。在全部1536例患者中，有312例(20%)经PD-1/L1抑制剂治疗达到部分缓解（PR），而其中143例（46%）发生的病情进展符合获得性耐药标准,其中有56%（80例）是寡进展/寡耐药。

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ICI抗肿瘤作用的分类

作为检查点拮抗剂，ICI 在增强免疫抑制方面起着主要的直接作用。凭借其优异的抗肿瘤作用，它们已被广泛应用于临床，并在多种癌症治疗中取得了治疗效果。

 用于免疫治疗的不同类型 ICI 的临床试验

免疫检查点是阻止免疫细胞攻击正常组织的重要靶点，在维持正常组织稳态中起着至关重要的作用。ICI药物针对不同的细胞类型分为不同的靶向方向，可用于靶向肿瘤细胞或部分免疫细胞，从而促进抗肿瘤作用。

不同免疫细胞和肿瘤细胞中免疫检查点的总结

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免疫治疗的耐药性分类

根据不同的机制和反应时间，ICIs诱导的耐药可分为原发性耐药和获得性耐药。在免疫治疗后出现暂时、部分或完全临床反应的患者中会发现获得性耐药，最终会出现疾病的临床和/或放射学进展。原发性耐药主要由体细胞DNA畸变引起，变化导致患者对初始免疫疗法没有反应，进而导致疾病快速进展。获得性耐药排除了疾病稳定（SD）患者，病情发展缓慢、对免疫治疗无反应的患者，在第一次评估为SD时，也应该考虑是原发性耐药。

免疫治疗时原发性耐药、获得性耐药、适应性耐药与免疫逃逸的关系

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克服耐药机制的探索

4.1联合共抑制分子

4.1.1CTLA-4

 细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 是一种免疫球蛋白超家族成员受体。该检查点作用于与 PD-1/PD-L1 轴不同的阶段，靶向这两种途径代表了一种潜在的有效组合，可以克服对 ICI 单一疗法的耐药性。Ipilimumab 是一种针对 CTLA-4 的全人 IgG-1 mAb，当与 nivolumab 联合治疗转移性黑色素瘤时显示出有希望的结果，为其在其他恶性肿瘤（包括晚期非小细胞肺癌）中的应用开辟了道路。开放标签、I 期 CheckMate-012 试验研究了纳武单抗和易普利姆玛组合对一组未接受化疗的晚期 NSCLC 患者的安全性，评估了可耐受的安全性。

一项 II 期试验（NCT03262779）评估了伊匹木单抗加入纳武利尤单抗在PD-1原发性耐药患者中的疗效，预计2023年公布研究结果。

4.1.2LAG-3

淋巴细胞活化基因 3 (LAG3；CD223) 是一种免疫抑制受体，在活化的 T 细胞、自然杀伤细胞 (NK) 和 B 细胞上表达，与 II 类主要组织相容性复合体 (MHC) 结合。

今年3月，BMS靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物Relatlimab联合 Nivolumab （O药）获批用于治疗转移性黑色素瘤。作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！

有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。

4.1.3TIGIT

TIGIT（具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体）基因编码脊髓灰质炎病毒受体 (PVR) 免疫球蛋白家族的抑制性免疫受体。该受体可在活化的 NK 细胞、CD4 + 和 CD8 + T 细胞以及 T-reg 细胞上表达。

2018 年，一项 II 期研究 (NCT03563716) 开始，该研究评估了抗 TIGIT 单克隆抗体 tiragolumab (MTIG7192A) 联合 atezolizumab 在未接受过化疗的晚期 PD-L1 选择的 NSCLC 患者中的安全性和有效性。该试验的初步结果表明，与阿特珠单抗-安慰剂组相比，tiragolumab 和阿特珠单抗联合组改善了 ORR（37.3% 对 20.6%）和 PFS（5.6 对 3.9 个月），具有良好的安全性。2021 年 1 月，这些结果导致 FDA 授予 tiragolumab 联合 atezolizumab 的突破性治疗指定 (BTD)，用于非致癌基因、高 PDL-1 表达、转移性 NSCLC 患者的一线治疗。但是，后续的III期SKYSCRAPER-01研究未达到共同主要终点PFS。

4.2联合共刺激分子

4.2.1ICOS

ICOS可诱导共刺激分子（ICOS; CD278）是T细胞的正调节剂，是CD28/CTLA 免疫球蛋白超家族的组成，在CD4+和CD8+ T细胞中高表达。一项随机 II 期试验目前正在评估ICOS激动剂（GSK3359609）+多西他赛对比多西他赛在免疫治疗和化疗进展NSCLC 患者的疗效。另一项 I/II 期试验中，IgG1型ICOS抗体（KY1044）+阿替利珠单抗显示出潜力。

一项有趣的研究显示，vopratelimab特异性外周血药效生物标志物 ICOS高表达（ICOS-hi）CD4 T 细胞，在部分患者中与OS改善相关。在后续的II期研究中，研究者正在探索JTX-4014（一种新型 PD-1单抗）±vopratelimab在ICOS 高表达、EGFR 野生型、含铂治疗进展、未经免疫治疗NSCLC患者中疗效。

4.2.2OX40

OX40，也称为 CD134 或 TNFRSF4，属于 TNFR 家族。该分子在激活的 T 细胞的晚期激活和存活阶段提供共刺激分子信号。其配体 OX40L（或 CD252）主要由 APC、活化的 B 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞表达。

一项I期研究显示，MEDI0592（一种人源化 IgG1k OX40单抗+tremelimumab或度伐利尤单抗在经多线治疗实体瘤中有效。MEDI0592+度伐利尤单抗或tremelimumab的中位OS分别为17.4个月和11.9个月。两个队列中分别有9例患者达到SD（34.6% vs 29.0%）。

4.2.3疫苗

自体 CIK 细胞疗法与 sintilimab 加化疗相结合具有良好的耐受性，并显示出令人鼓舞的疗效。在ASCO 2021上发表的一项I期临床试验的结果显示，CIK联合信迪利单抗（抗 PD-1）加化疗在32例NSCLC患者中ORR达81.3%。

 OSE2101 (Tedopi) 是一种抗癌疫苗，与标准治疗（SoC 多西他赛或培美曲塞）相比，在序贯化疗 (CT)-IO (ESMO 2021 #47LBA) 后出现继发性耐药的 HLA-A2+ NSCLC 患者中可提高总生存期 (OS)。在118例已接受化疗和免疫治疗的患者中，其中还包括对ICIs二次耐药的患者，接种了该疫苗后，令人惊讶的是，尽管没有显著的PFS获益，但观察到有统计学意义的总体生存获益（11.1 vs 7.5个月p=0.02）。

小结：

免疫治疗极大地改变了无驱动基因突变晚期 NSCLC患者的治疗前景和临床结局，虽然已取得了明显的进步和生存优势，但大多数患者会在应答后的一段时间发生疾病进展。因目前尚无标准的治疗策略和明确有效的策略，免疫治疗耐药后应考虑纳入临床研究，未来的研究还是应聚焦于免疫治疗耐药机制。

参考文献：

1.Schoenfeld A J, Rizvi H A, Memon D, et al. Systemic and oligo-acquired resistance to PD-(L) 1 blockade in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022.

2.https://www.mdpi.com/2072-6694/14/15/3575

3.Chen X, Zhang W, Yang W, Zhou M, Liu F. Acquired resistance for immune checkpoint inhibitors in cancer immunotherapy: challenges and prospects. Aging (Albany NY). 2022 Jan 17;14(2):1048-1064. doi: 10.18632/aging.203833. Epub 2022 Jan 17. PMID: 35037899; PMCID: PMC8833108.

4.Zhou L, Zhang X, Zhang W, Liu L, Xiubao R. 386P A single-arm phase Ib study of autologous cytokine-induced killer (CIK) cell immunotherapy in combination with sintilimab plus chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2020. 31(S6).

5.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525730422001905

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