抗衰老药物Senolytics翻车？最新Science论文显示，其清除的“僵尸”细胞具有保护作用

衰老是一种自然过程，万事万物都逃不过衰亡的命运。在微观的尺度上，细胞衰老是造成机体衰老的重要原因，衰老细胞会持续存在并不断分泌促炎和组织重塑分子进而毒害周围的健康细胞。打个形象生动的比喻，这些衰老细胞就像“僵尸”一样，不断侵蚀、感染正常细胞，加速衰老过程。

因此，许多抗衰老研究把矛头指向衰老细胞，并认为只要将衰老细胞彻底清除，人体就能重唤新生，永葆青春。但事实真是如此吗？作为机体的一部分，衰老细胞是否也会发挥出我们意想不到的正向作用？

近日，美国加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表题为：Sentinel p16^INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung 的研究论文【1】。

这项研究表明，并非所有的衰老细胞都是有害的“僵尸”，一些衰老细胞可以嵌入年轻健康的组织中，作为“哨兵”监测组织损伤，并通过刺激附近的干细胞生长和启动修复，保护正常组织免受损害。 

这项研究也提醒我们，现有的清除衰老细胞的Senolytics疗法还无法精准识别和定位真正有害的衰老细胞，强调了开发更好的、靶向性更强的抗衰老药物的必要性，未来的抗衰老药物将靶向与疾病有关而不是与再生有关的衰老细胞。

该论文的通讯作者、加州大学旧金山分校副教授 Tien Peng 表示，这项研究表明，衰老细胞还具有通过激活干细胞修复促进正常愈合的能力。Senolytics疗法可能通过清除衰老细胞发挥抗衰老作用，但也可能对正常的修复产生不利影响，因此，不加选择地杀死衰老细胞是有危险的。

Tien Peng

长久以来，科学家们认为衰老细胞纯粹是有害的。与癌细胞一样，衰老细胞会增加“促生存网络”的表达，从而帮助它们抵抗程序性细胞死亡。不仅如此，衰老细胞还会分泌促炎细胞因子的混合物，形成衰老相关分泌表型（SASP），并与阿尔茨海默氏症、关节炎和其他与年龄相关的疾病密切相关。

2015年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士团队在 Aging Cell 期刊发表论文【2】，发现了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics，达沙替尼和槲皮素组成的Senolytics疗法可以选择性地诱导衰老细胞死亡。Senolytics疗法被证实可以清除实验动物体内的衰老细胞，阻止或减少与年龄相关疾病，并延长其寿命。

衰老细胞是机体衰老的关键驱动因素，而清除衰老细胞能够延缓或减轻许多与年龄有关的疾病。

James Kirkland

James Kirkland 团队围绕Senolytics成立了抗衰老药物研发公司 Unity Biotechnology，推进临床试验，该公司已在纳斯达克上市，该公司的投资人还包括世界首富、亚马逊创始人贝索斯。

虽然Senolytics疗法是抗衰老研究领域的一个令人鼓舞的进步，但清除衰老细胞真的百利而无一害吗？

事实上，有研究表明，一些衰老细胞也具有通过激活干细胞修复促进正常组织愈合的能力。

因此，在这项最新研究中，研究团队探究了清除p16^INK4a+衰老细胞是否会对机体造成不利影响。p16^INK4a+是一种肿瘤抑制因子，与细胞周期调控相关，常常被用作衰老过程中的衰老标记物。

值得一提的是，衰老相关的生物标记物的表达量十分低，这也成为了研究衰老细胞的一个难题。为了克服这一难点，研究团队将p16^INK4a+与绿色荧光蛋白（GFP）融合，从而标记p16^INK4a+在细胞中的位置。通过提高这些衰老细胞中绿色荧光蛋白的数量和稳定性，极大地放大了荧光信号，最终使研究人员能够在活组织中直接观察衰老细胞。

p16^INK4a+与绿色荧光蛋白9GFP融合生成超灵敏的检测工具

利用这种超灵敏的工具，研究td 发现，p16^INK4a+标记的衰老细胞也存在于年轻和健康的组织中——肺上皮干细胞邻近的基底膜，这些被视为“僵尸”的衰老细胞甚至在出生后不久就开始出现了。

更重要的是，这些表达p16^INK4a+的成纤维细胞感知组织炎症的能力增强，并通过增加分泌能力来促进上皮再生。不仅如此，研究td 还证实，p16^INK4a+在成纤维细胞中表达是促进上皮再生的必要条件。

p16^INK4a+成纤维细胞可感知炎症刺激，以促进上皮细胞的再生

此外，除了肺部上皮组织，研究团队还在小肠、结肠和皮肤等其他屏障器官中看到了相似定位的衰老细胞，当他们通过Senolytics疗法杀死这些衰老细胞时，干细胞就不能正确修复受损的屏障表面。

p16^INK4a+成纤维细胞是体内上皮细胞再生所必需的

这些研究结果表明，表达p16^INK4a+的成纤维细胞在干细胞生态位中起到类似于“哨兵”的作用，它可以监测生物屏障的完整性，对炎症做出迅速反应，并促进组织再生。

与此同时，这项研究也提醒我们，现有的Senolytics疗法还无法精准识别和定位真正有害的衰老细胞，强调了开发更好的、靶向性更强的抗衰老药物的必要性，未来的抗衰老药物将靶向与疾病有关而不是与再生有关的衰老细胞。

论文链接：

1、https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf3326

2、https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12344