Ann Rheum Dis：新型适配体筛选技术——筛选出特异性靶向滑膜成纤维样细胞的细胞毒性适配体用于类风湿性关节炎治疗

类风湿性关节炎（RA）是一种由免疫系统攻击关节引发的自身免疫性疾病，其特征是滑膜炎症和成纤维样滑膜细胞（FLSs）异常增生。RA的发病机制复杂，目前已有多种抑制免疫系统的药物，但仍有部分患者对现有疗法反应不佳。此外，FLSs在RA进展中的作用日益受到关注，特别是其肿瘤样转化特性。尽管有研究提出通过靶向FLSs来治疗RA，但由于FLSs表面特异性分子标志的缺乏，目前尚无专门针对FLSs的有效治疗方案。本研究旨在通过一种新型适配体筛选技术（CSCT-SELEX），筛选出能够选择性靶向和杀伤RA患者FLSs的适配体，并揭示其分子靶标及作用机制。

本研究采用细胞特异性和细胞毒性系统进化适配体筛选技术（CSCT-SELEX），在无需先前了解FLSs表面分子特征的情况下，筛选出针对RA-FLSs的适配体。首先，研究使用类风湿患者FLSs作为靶细胞，通过CS-SELEX模块进行正向选择，筛选能够特异性识别RA-FLSs的适配体，同时使用THP-1单核细胞和hFOB 1.19骨母细胞进行负向选择，以排除非特异性结合。然后，通过CT-SELEX模块进一步筛选具有细胞毒性的适配体。经过多轮筛选后，适配体SAPT8被选中用于后续研究。我们通过拉下实验和RNA测序分析确定其分子靶标，并在小鼠类风湿性关节炎模型中验证SAPT8的治疗效果。

本研究通过CSCT-SELEX技术，筛选出适配体SAPT8，能够选择性识别并杀伤RA-FLSs。此外，实验显示SAPT8的分子靶标为核仁素（NCL），后者在RA-FLSs表面高表达，且与RA-FLSs的肿瘤样转化密切相关。机制上，SAPT8与表面NCL结合后被内吞至细胞内，并通过溶酶体途径降解NCL，进一步上调促凋亡的p53蛋白，抑制抗凋亡的Bcl-2蛋白，从而诱导RA-FLSs凋亡。同时，在小鼠关节炎模型中，SAPT8能够有效积聚在炎症部位的FLSs中，并显著减轻小鼠关节炎症状。在单独给药或与抗肿瘤坏死因子（TNF）药物联合使用时，SAPT8均表现出优异的治疗效果。

SAPT 4和SAPT 8对类风湿关节炎患者来源的成纤维细胞样滑膜细胞（RA-FLS）的体外作用

这项研究通过一种新型适配体筛选技术（CSCT-SELEX）筛选出能够特异性识别并杀死类成纤维细胞滑膜细胞（RA-FLSs）的适配体——SAPT8，它能够选择性地结合并杀死RA-FLSs。研究还发现，SAPT8的靶标是核仁素（NCL），这是一种在RA-FLSs表面过表达的蛋白质，参与了这些细胞的病理性转变。SAPT8通过与细胞表面的核仁素结合，并将其引导至溶酶体降解，从而激活促凋亡蛋白p53，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2，最终导致RA-FLSs的凋亡。

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