PNPLA3等位基因与危险因素协同促进MASLD肝脏不良事件

【导语】

PNPLA3蛋白主要在脂肪组织和肝脏中表达，对脂滴周转起关键作用。其基因的一种特殊变体rs738409多态性与脂肪性肝病（SLD）发病风险增加相关。携带该变异体的个体肝脏脂肪含量更高，肝纤维化进展更重。此外，携带PNPLA3 G风险等位基因（GC和GG基因型）的个体与不携带G风险等位基因（CC基因型）的个体相比，总体死亡风险更高。然而，生活方式、年龄、性别、肥胖和2型糖尿病等因素也可能影响死亡率，但遗传变异与环境因素之间的潜在协同效应尚不明确。

“脂肪肝学苑”第43期，特别推荐Naga Chalasani等在Hepatology上发表的一项研究“PNPLA3 rs738409, age, diabetes, sex, and advanced fibrosis jointly contribute to the risk of major adverse liver outcomes in Metabolic-Associated Steatotic Liver Disease”，该研究旨在探讨PNPLA3 rs738409基因变异与年龄、糖尿病、性别和进展期纤维化共同作用，显著增加MASLD患者主要不良肝脏结局（MALO）风险，为精准风险分层和个体化干预提供了重要依据。

全文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38652636/ 

· 研究方法 ·

本研究的研究对象来自MASH临床研究网络（CRN），这是一项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的正在进行的前瞻性多中心研究，包括来自美国9个临床中心的经活检证实的MASLD患者。共有2075例经活检证实的MASLD患者入组MASLD CRN研究，并进行前瞻性随访，直至死亡、移植或撤回知情同意（图1）。

图1 参与者流程图

本研究构建全因死亡率的Cox回归模型和病因特异性结局（肝脏、心血管疾病和癌症）的竞争风险回归模型，以比较携带或不携带PNPLA3 G等位基因的患者在一段时间内事件发生率的差异。

· 研究结果 ·

本研究共纳入2075例患者，这些患者中G风险等位基因频率为0.46，西班牙裔频率更高，为0.63。与非携带者(CC基因型)相比，G风险等位基因携带者更年轻，患肥胖症、T2DM和高血压的可能性更小。G风险等位基因的携带与ALT/AST水平升高以及肝脏组织学的严重程度（由脂肪变性、小叶炎症、MASLD活动评分、慢性门脉炎症和纤维化）相关（表1）

表1 基线特征

PNPLA3 CC、PNPLA3 CG和PNPLA3 GG患者的主要不良心血管事件（MACE）发生率无显著差异。G风险等位基因与MACE无关。PNPLA3 CC、PNPLA3 CG和PNPLA3 GG之间的非肝细胞癌恶性肿瘤相关死亡或新发非肝细胞癌恶性肿瘤发生率相似。在多变量分析中，PNPLA3 G风险等位基因与非肝细胞癌癌症事件无关。与PNPLA3 CC相比，PNPLA3 GG和PNPLA3 CG患者的主要不良肝脏结局（MALO）发生率更高（表2）。

表2 PNPLA3（rs738409）基因型的死亡率和病因特异性主要临床结局的发展

在PNPLA3 CC、CG中，纤维化分期(0-4)与MALO风险之间呈正相关（图2A）。在进展期纤维化患者中，G风险等位基因携带者的MALO高于野生型纯合子携带者，P值= 0.03。在没有进展期纤维化的个体中，携带G风险等位基因与非携带者相比，携带G风险等位基因也与MALO的升高相关，P值= 0.07(图2B)。

图2 PNPLA3 rs738409和纤维化分期对MALO风险的联合作用

MALO的风险随年龄呈正增加趋势，PNPLA3 CG和GG基因型与CC基因型的风险显著增加。PNPLA3与年龄交互项的P值<0.01。基因型CC与CG的差异P值= 0.05，基因型CC与GG的差异P值= 0.01（图3）。

图3 年龄（连续量表）对PNPLA3基因型分层MALO风险的影响

T2DM患者比非T2DM患者更容易发生MALO。PNPLA3 CG和GG基因型个体与不携带T2DM或G风险等位基因的个体相比，MALO与T2DM相关的风险显著增加（图4）。

图4 T2DM对PNPLA3基因型分层MALO风险的影响

· 研究结论 ·

这项针对活检证实的MASLD患者的大型前瞻性队列研究显示，PNPLA3 rs738409与主要不良肝脏结局（MALO）风险显著增加相关，但与主要不良心血管事件（MACE）、非肝细胞癌癌症和慢性肾脏疾病（CKD）的发生无关。在携带PNPLA3 G等位基因的患者中，进展期纤维化、2型糖尿病和年龄与主要不良肝脏结局（MALO）的相关性进一步增强。这些发现提示，在MASLD患者，特别是合并2型糖尿病或进展期纤维化患者中检测PNPLA3 rs738409基因变异具有重要的临床意义。此外，研究还发现，PNPLA3 G等位基因对女性患者的有害影响似乎比男性患者更为显著。这一性别差异可能对MASLD的风险分层和个性化医疗策略的制定具有重要的启示作用，未来可进一步探索基于性别差异的精准干预措施，以优化患者的临床管理。