周密：从病例看心内膜炎的治疗和预防
2018-01-10 丁韧 SIFIC感染官微
心内膜炎是由病原微生物直接侵袭心内膜而引起的一种炎症性疾病，常起病缓慢，症状多样，合理应用抗菌药物是治疗心内膜炎最重要的治疗措施，如何选对药、用对量、达到最佳治疗效果？且听在2017全国感控年会上抗感染临床药师周密老师通过一份真实病例从临床药师的角度分析心内膜炎的治疗和预防。
编者按
心内膜炎是由病原微生物直接侵袭心内膜而引起的一种炎症性疾病，常起病缓慢，症状多样，合理应用抗菌药物是治疗心内膜炎最重要的治疗措施，如何选对药、用对量、达到最佳治疗效果？且听在2017全国感控年会上抗感染临床药师周密老师通过一份真实病例从临床药师的角度分析心内膜炎的治疗和预防。
一、病例介绍
患者，女，75岁
主诉：发热、全身骨骼、肌肉酸痛4天
现病史：患者缘于4天前无明确诱因出现全身骨骼和肌肉疼痛，尤以右侧髋骨疼痛为甚，平卧疼痛减轻，不能下床，右侧大腿皮温高，按照“腰问盘突出症”给予口服氯酚待因，效果差，伴发热，发热特点为上午体温正常，午后体温逐渐上升，到晚上3点达高峰，最高体温38.5℃，无寒战、热退后无多汗，无咳嗽、咳痰，无腹痛腹泻，无尿急尿频。门诊查肝功、甲胎蛋白、瘤胚抗原、电解质、心肌酶谱正常。血白细胞5.85×10^9L，中性粒细胞比例88.2%。2016年1月21日以“发热原因待查”收住入科。
既往史：患乙型病毒性肝炎10余年，先后口服“阿德福韦酯”和“恩替卡韦”抗病毒治疗，肝功一直正常，于2016年9月前体检时发现左肝占位，遂行肝占位切除术（9月25日），术后病理诊断肝细胞肝癌、肝炎后肝硬化。患腰推间盘突出症3年，间断口服止疼药物。
查体：体温：36.5℃ 脉搏：82次/分呼吸：13次/分血压：140/72mmHg。
匀称体型，平车推入病房，卧位，神志清楚，精神欠佳，表情痛苦，急性病容，语言正常，对答切题，反应迟钝，查体欠合作，腹部膨隆，无压痛反跳痛，肺部、心脏听诊、查体无异常。其他体格检查未见异常
入院后：CRP122.0mg/L↑、RBC4.05×10^12/L、红细胞压积36.4%、PLT80×10^9/L↓、NE88.4%↑、WBC8.21×10^9L、Hb122g/L、LY4.9%↓。ESR43mm/h↑，PCT0.576ng/ml↑，糖化血红蛋白5.6%，查空腹血糖10.10mmol/L↑、糖化血清蛋白2.18mmol/L↑。自身抗体全套（-）
入院诊断：
败血症？
原发性肝癌术后
2型糖尿病
肝炎后肝硬化活动型
腰椎间盘突出症
初步诊疗措施：
双侧血培养
予头孢哌酮舒巴坦2g+NS 50ml q12h ivgtt
对症处理（控制血糖等）
完善相关检查
病程发展：
11.24日血培养报阳 MRSA
停头孢哌酮舒巴坦2g +NS 50ml q12h ivgtt 改为去甲万古霉素0.4g+5%GS150ml q8h ivgtt
11.29再次送了血培养
11月30日再次发热，无寒战、咳嗽、腹痛、腹泻，下肢疼痛加重，不能下床
请全院会诊
查体见：
锁骨下静脉穿刺处红斑，考虑导管相关性感染？
右侧下肢皮温高
腹部膨隆，无明显压痛反跳痛
精神差、纳差，自诉近2日大便轻度不成形，无泌尿系症状
呼吸音、心音无异常，手掌未见明显皮疹和瘀斑，双侧下肢水肿，右侧重
会诊意见：
诊断？（感染？查心超、髋关节脓肿？血栓？）
（非感染？腰椎间盘突出加重？肝癌转移？）
继续复查血培养
万古霉素剂量不足？万古霉素TDM？
PET-CT？
执行：未做血药浓度监测，将万古霉素改为1g q12h+头孢哌酮舒巴坦钠3g q12h
二、用药讨论
万古霉素需根据肾功能调整剂量：患者体重70kg，肌酐34（11.30）、尿素2.1；肌酐34（12.02）尿素2.5；肌酐清除率估计：正常水平
热病·Sanford guideline 43E 建议：30-60mg/kg*d分2-3次，并维持谷浓度15-20ug/ml
Antibiotic Guidelines 2015-2016建议：初始负荷剂量20-25mg/kg维持15-20mg/kg q8-ql2根据真实体重调整（ABW）。
台湾双和医院：患者肾功能正常，按照常规1gq12h万古霉素的靶值需维持AUC/MIC＞400万古霉素需要TDM，国内外多个指南均要求使用万古霉素时进行血药浓度监测。
该患者治疗剂量偏低，且未行TDM（血药浓度监测）
12.1血培养报阳仍然是MRSA，上次万古霉素MIC是1mg/L，这次是2mg/L。心脏彩超提示存在赘生物。
三、认识心内膜炎
1.目前临床公认的诊断标准，该患者符合IE的诊断。
2.心内膜炎病因及并发症
当患者瓣膜存在损伤的情况下，通过注射、导管等诊疗操作带入病菌（可以是细菌，也可以是真菌，立克次体等不典型病原体），经血流播散，进入心内膜损伤部位和血小板、蛋白质发生粘附结合，形成赘生物，赘生物可继续增大脱落，脱落的菌栓入血全身播散，易导致肺栓塞、脾栓塞、脑栓塞等并发症。
3. 流行病学
北美的金葡菌占的比例要高于南美；国内金葡菌检出率低于全球其他国家。金葡菌中MRSA检出率占40%左右。MRSA在儿童的检出比例呈逐年上升趋势。
四、心内膜炎治疗
1.治疗的更新：
平衡获益和毒性的关系，2014中国专家共识治疗策略同BSAC2012，AHA/ESC 2015指南，MSSA/MRSA都剔除了氨基糖苷治疗。
万古霉素对于IE的靶值？ESC指南中提及AUC/MIC需>400，AHA未提及。
2.万古霉素治疗策略的纠结
MIC＞1mg/L的情况下，有些研究显示治疗失败率达5成，万古霉素不建议继续使用。
KB法和肉汤法的结果可能存在差异，建议复核。
MIC对治疗的影响是很大的，2017年的一个研究提示万古霉素存在折点漂移现象，可能导致治疗失败，在治疗中需复查病原学。
3.达托霉素
达托霉素最早由美国礼来（Lilly）公司于20世纪80年代研制，静脉注射用于治疗严重的革兰阳性菌感染。于2006年，被美国FDA批准上市。静脉注射用于治疗金黄色葡萄球菌（包括MRSA）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症)。在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，说明书上未批准该适应症，因尚未证实有效性。但，临床上在无药可用的情况下，也可以考虑。本药容易被肺部表面活性物质灭活不适用于治疗肺炎。（指导剂量见下图）
4.头孢洛林
头孢洛林酯由日本武田制药公司（Takeda Pharmaceutical）开发，美国 Forest Laboratories公司获得市场授权，于2009年10月29日经FDA批准上市（商品名为Teflaro），目前临床使用的是头孢洛林的前药头孢洛林酯（Ceftaroline fosamil)，属于第5代头孢菌素类药物。头孢洛林对 MRSA等有良好抗菌活性。头孢洛林会导致粒缺，2周以上使用需监测。（使用建议见下图）
5.利奈唑胺：对于血流感染和心内膜炎的治疗是不推荐的。
6.替加环素：用于血流感染和心内膜炎的治疗是不推荐的。
五、回归病例
1.外院专家会诊换达托霉素7mg/kg，患者明显好转。
2.病情平稳后又出现反复，因之前考虑是否存在肝癌转移，复查PET-CT。发现脓肿，转外科手术引流处理，后治愈出院。
六、心内膜炎的预防
心内膜炎的主要病因有文献提出和口腔操作相关性，对于口腔相关操作是否预防性使用抗菌药物存在争议性，2016年美国胸科协会口腔操作推荐抗菌药物预防，但其他相关指南并不是认为有足够的证据，且口腔科医生对此没有足够的意识，建议存在有高风险因素的患者预防用药。总之，心内膜炎的预防还需要进一步的循证与探索。
附：英文缩写对照
IE 心内膜炎
MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
BSAC 英国抗菌化学治疗学会
AHA 美国心脏联合会
ESC 欧洲心脏病学会
MIC 最小抑菌浓度
AUC/MIC 代表生物利用度
TDM 血药浓度监测
小结
心内膜炎主要特点为持续的菌血症及心脏瓣膜赘生物形成，病死率及致残率较高，须多学科专家共同参与IE的诊治，完善检查参照指南个体化治疗是提高患者生存率的最佳途径。
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