持续肾脏替代疗法中的枸橼酸抗凝疗法

在连续性肾脏替代疗法（CRRT）中，区域性枸橼酸抗凝疗法（RCA）是优于非分叶肝素的疗法，因为它具有延长滤器寿命（FLS）和减少出血并发症等优点。RCA 的作用原理是与离子化钙（iCa2+）形成复合物，抑制钙依赖性凝血。枸橼酸盐在滤过前给药，钙在滤过后补充。尽管 RCA 有其优点，但它也会引起代谢副作用，如碱中毒、酸中毒、低血压、电解质失衡（如低镁血症、高钠血症）和严重的低钙血症，从而导致心脏骤停 。

最佳的抗凝治疗需要根据血流速度（BFR）仔细调整枸橼酸盐输注。在 CRRT 过程中，约 50% 的钙枸橼酸盐复合物会被清除，因此需要在过滤器后输注钙剂 。枸橼酸盐输注率通常为 17 至 45 mmol/h。

枸橼酸盐蓄积是一种严重的不良反应，可因代谢受损而导致酸中毒和低钙血症，尤其是在肝功能衰竭、休克或二甲双胍中毒时。此外，扑热息痛、丙泊酚、利奈唑胺和替诺福韦等其他中毒也会导致线粒体功能障碍，暂时降低枸橼酸盐代谢[。低钙血症会降低心输出量并导致低血压。总钙与离子钙的比率（总钙/离子钙）超过 2.3 表明钙枸橼酸盐复合物积聚。事实上，由于钙-枸橼酸盐复合物中的钙潴留，代谢受损会增加总钙，同时降低全身 iCa。然而，总钙/iCa 的诊断可靠性还存在争议，建议使用乳酸动力学来提高准确性。无法控制的枸橼酸盐蓄积需要停用 RCA。枸橼酸盐超载导致的代谢性碱中毒需要 CRRT 适应，如降低 BFR 或枸橼酸盐浓度或增加透析液或超滤流速 。了解这些代谢紊乱突出了枸橼酸盐抗凝的复杂性，并支持了我们的假设。

导致代谢紊乱的机制

 RCA 代谢紊乱涉及线粒体丰富的器官，如肝脏、肌肉和肾脏，这些器官承载着依赖氧气的枸橼酸循环。这些紊乱源于肝损伤、休克导致氧灌注减少以及二甲双胍中毒抑制枸橼酸循环和氧化磷酸化。在二甲双胍相关性乳酸酸中毒（MALA）中，建议重症患者，尤其是急性肾损伤（AKI）患者使用 CRRT，并将 RCA 作为一线抗凝策略。然而，二甲双胍对枸橼酸盐代谢的抑制作用有可能导致枸橼酸盐蓄积。鉴于这些挑战，我们探讨了调整枸橼酸抗凝的策略。

适应枸橼酸盐抗凝的策略 在 MALA 中，如果有效去除二甲双胍，则可以继续使用相同剂量的枸橼酸盐进行 CRRT 。对于肝功能衰竭患者，血钙比值超过 2.3 且乳酸增加时禁用 RCA；乳酸水平稳定时可谨慎使用 RCA，将 iCa 目标值提高到 0.30-0.40 mmol/L，在减少枸橼酸暴露的同时维持 FLS。休克患者的血钙比值较高且乳酸不断升高，应停用 RCA，但乳酸水平稳定时可采用肝衰竭治疗方案。增加肌肉的氧灌注对控制休克至关重要 。

枸橼酸盐代谢的诱导性替代代谢途径的假设

 临床观察表明，肝衰竭的严重程度并不能预测枸橼酸盐的代谢。我们假设在肝脏线粒体外有一条可诱导的枸橼酸代谢途径。Cori循环被认为是枸橼酸盐代谢的另一种途径。Klingelé 等人提出了肝脏线粒体外枸橼酸盐的可诱导代谢途径，这是由观察到的肝衰竭严重程度与枸橼酸盐代谢能力之间的不一致性引发的。微循环改变会损害肝功能，导致肝衰竭和枸橼酸盐蓄积。由于枸橼酸循环功能受损，患有线粒体细胞病变的新生儿禁用 RCA。在两个病例报告中，肝素的使用导致了出血并发症，停用肝素后，FLS 缩短至 8 小时。通过监测逐步引入枸橼酸盐，发现枸橼酸盐在 96 小时后开始代谢，这表明诱导途径被激活。

Cori循环将肌肉产生的乳酸转化为肝脏中的葡萄糖，然后再返回肌肉，被认为是枸橼酸代谢的另一种途径（图 1）。这一循环依赖于肝脏在线粒体外、肝脏胞浆内代谢肌肉产生的枸橼酸的能力。虽然这一过程通常比较缓慢，但在肝功能衰竭时可能会得到加强。枸橼酸盐和肾上腺素可激活Cori循环，后者可增加乳酸盐的产生。一项关于肝脏枸橼酸盐抗凝阈值的试验表明，对严重肝功能损害的患者进行连续静脉-静脉血液透析时，RCA 是安全的，这支持了 Cori 循环在枸橼酸盐代谢中的作用。确定枸橼酸盐启动阈值 Klingelé 等人认为，枸橼酸盐代谢与微循环而非肝功能有关，乳酸是微循环改变导致肝功能衰竭的关键指标。他们提出，RCA 期间的枸橼酸盐累积风险取决于微循环。在枸橼酸盐代谢受损时，Cori循环可替代肝脏代谢。微循环紊乱会使乳酸升高，提示枸橼酸代谢受损。Khadzhynov 等人建议评估乳酸动力学与初始浓度的关系，以评估枸橼酸盐蓄积的风险。肝内、线粒体外枸橼酸代谢可能解释了为什么肝功能异常的 RCA-CRRT 患者不一定会出现枸橼酸蓄积。这对传统上强调 RCA-CRRT 患者肝功能的观点提出了挑战，表明微循环状态和乳酸动力学为确定枸橼酸抗凝阈值提供了更全面的方法。这对临床实践的影响包括在严重肝功能衰竭患者中更广泛地使用枸橼酸盐，以及更好地识别可以耐受枸橼酸盐的患者，降低枸橼酸盐中毒风险。

图 1 线粒体内枸橼酸循环与肝细胞内但线粒体外的Cori循环之间的联系。改编自 M Inigo, Archives of Revision of nutrition 2021; 41:19-47 Ins and Outs of the TCA Cycle：无拮抗作用的核心作用。GDH，谷氨酸脱氢酶；GLS，谷氨酰胺酶；IDH，异枸橼酸脱氢酶；ME，苹果酸酶；OAA，草酰乙酸；PC，丙酮酸羧化酶；PEP，磷酸烯醇丙酮酸；PEPCK，磷酸烯醇丙酮酸羧化酶；TCA，三羧酸；αKG，α-酮戊二酸。

所提出的假想小鼠模型因其遗传学和生理学与人类相似而被选中，其目的是证实另一种可诱导的枸橼酸代谢途径，尤其是在高乳酸血症病例中。该设计包括施用渐进剂量的枸橼酸盐，通过血管性肝脏排斥诱发高乳酸水平的肝衰竭，并确定替代途径。这种方法可能会为枸橼酸盐代谢和抗凝策略提供有价值的见解，但需要大量的努力和专业知识。

启示

RCA 是肝衰竭患者的可行选择。所提出的可诱导代谢途径假说对 RCA-CRRT 期间肝脏主导枸橼酸代谢的观点提出了挑战。更多的研究（包括动物模型）对于验证这一假说、优化以前枸橼酸盐禁忌症患者的 RCA 应用以及改善各种临床情况下的抗凝策略至关重要。