重磅：《柳叶刀•感染病学》：COX-2抑制剂塞来昔布是新冠阳性患者早期症状居家管理首选药物

近期，一篇题为“Home as the new frontier for the treatment of COVID-19: the case for anti-inflammatory agents ”的文章重磅发布于世界顶尖的感染病学期刊《The Lancet Infectious Diseases》，该杂志影响因子高达71.421(2021~2022年)。文章强调：炎症反应在SARS-CoV-2感染后的病理机制中起关键作用，COVID-19早期疾病症状也反映出了对病毒感染的过度炎症反应。因此，抗炎药物，尤其是NSAIDs在COVID-19疾病早期阶段独有千古，基于现有证据，在疾病早期一线推荐使用选择性COX-2抑制剂塞来昔布，并针对不同的疾病阶段的居家抗炎治疗方案提出建议。下面是本文的五点核心内容展示：

01

炎症反应在COVID-19疾病的启动和恶化中的关键作用

固有免疫和适应性免疫反应的失调以及与之相关的非适应性高炎症反应决定了COVID-19疾病的进程：

• SARS-CoV-2经TMPRSS2（跨膜丝氨酸蛋白酶2）诱导引入后，通过其刺突亚基与ACE2(血管紧张素转换酶2)相互作用进入靶宿主细胞。病毒通过直接的细胞毒性作用引起细胞损伤，新形成的病毒粒子通过胞吐作用释放到细胞外

• 失调的免疫反应最终导致巨噬细胞和中性粒细胞的募集和激活，细胞因子、趋化因子和其他炎症介质的释放标志着高炎症反应的产生

• 同时，补体系统的激活和细胞因子的过度产生激活内皮细胞，破坏血管完整性，导致微血栓沉积和微血管功能障碍

02

NSAIDs可有效抑制炎症，COVID-19患者使用NSAIDs是合理的

COX-1, COX-2以及二者催化产生的前列腺素参与炎症反应，NSAIDs能够抑制 COX-1和COX-2活性，并最终抑制前列腺素的形成：

• 二十碳脂肪酸花生四烯酸通过磷脂酶A2从膜磷脂中释放，在物理、化学和炎症刺激下被激活。花生四烯酸被COX-1和COX-2转化为不稳定的中间体PGH2。通过组织特异性异构酶，PGH2被代谢为具有生物活性的前列腺素，包括PGE2、PGD2、PGF2 α、TxA2和PGI2。在与其受体( EPr1-4、DPr1、DPr2、FP α、FP β、TP α、TP β和IP)结合后，引起广泛的生物学效应，这些效应帮助维持内在稳定性和正常组织功能，但同时参与包括感染、血栓形成和炎症在内的病理生理过程。NSAIDs能够抑制COX-1和COX-2的环氧化酶活性，最终抑制前列腺素的形成

前列腺素在SARS-CoV-2感染中发挥作用，COVID-19患者使用NSAIDs是合理的：

• SARS-CoV-2可以增强COX-1、COX-2和前列腺素E合成酶基因的表达，采用调节前列腺素生物合成的疗法，如NSAIDs可能是有益的，特别是在COVID-19的早期阶段

NSAIDs不会增加SARS-CoV-2感染的易感性，也不会增加预后不良风险：

• 在COVID-19大流行初期，由于一项在使用布洛芬治疗的链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中的发现(布洛芬可通过上调ACE2对COVID-19患者造成危害)，引起了大家对NSAIDs, 尤其是布洛芬, 是否会增加SARS-CoV-2感染的易感性并加重COVID-19症状的争论。而后，越来越多的证据表明，对于COVID-19患者，NSAIDs的使用不会增加SARS-CoV-2感染的易感性，也不会增加预后不良的风险

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基于临床证据，COVID-19患者居家抗炎治疗优先推荐选择性COX-2抑制剂，塞来昔布是首选

COX-2抑制剂降低住院风险及相关花费：

• 对216例轻中度COVID-19门诊患者进行家庭医生管理的匹配队列研究，发现在疾病早期采用基于选择性COX-2抑制剂的门诊治疗方案降低了后续住院(主要结局)的发生率和相关费用

塞来昔布有效降低炎症反应、防止疾病恶化，是COVID-19早期居家治疗的首选COX-2抑制剂：

• 一项纳入44例( 82%有中度症状) 确诊COVID-19入院患者的小型前瞻性研究发现，与常规治疗相比，使用选择性的COX-2抑制剂(塞来昔布)7-14天辅助治疗可防止临床疾病恶化，并改善胸部CT分级。此外，塞来昔布被发现可降低甲型流感病毒感染小鼠支气管肺泡灌洗液中细胞因子( TNF-α、G-CSF、IL-6)浓度，基于以上证据，推荐塞来昔布用于COVID-19早期门诊治疗。因尼美舒利与塞来昔布在COX-2选择性上的重叠，尼美舒利也可被推荐。与其他COX-2抑制剂(包括依托考昔、罗非昔布、戊地昔布和罗贝考昔)相比，塞来昔布具有更高的亲脂性，这预示着更高的生物活性，是COVID-19早期居家治疗的首选COX-2抑制剂

04

布洛芬、阿司匹林等其他NSAIDs可作为选择性COX-2抑制剂的替代治疗

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使用NSAIDs 8~10d后症状仍持续或出现血氧饱和度< 94-92 %时，可考虑糖皮质激素

• 糖皮质激素是治疗慢性炎症性和自身免疫性疾病的常用药物。但是研究发现皮质类固醇治疗的反应性受治疗时机和炎症环境的影响长期使用系统性或吸入性糖皮质激素与COVID-19和风湿性疾病、炎症性肠病、哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的住院或死亡风险增加有关

总的来说，本文和其他观察性研究表明，抗炎治疗，特别是选择性COX-2抑制剂塞来昔布，对于有COVID-19早期症状的门诊患者的管理至关重要，可以防止疾病进展至最终需要住院的程度，减轻医疗机构诊疗负担。

参考文献

• Perico N, Cortinovis M, Suter F, Remuzzi G. Home as the new frontier for the treatment of COVID-19: the case for anti-inflammatory agents. Lancet Infect Dis. 2022 Aug 25;23(1):e22–33.