【柳叶刀-肿瘤学】伊布替尼联合维奈克拉治疗复发难治套细胞淋巴瘤的3期研究

套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，具有侵袭性强、预后差的特点。伊布替尼是一种口服BTK抑制剂，已获批用于治疗复发或难治性MCL。维奈克拉是一种口服BCL-2抑制剂，也已获批用于某些血液系统恶性肿瘤。伊布替尼和维奈克拉联合治疗具有协同作用，在MCL的早期研究中显示出协同抗肿瘤活性和较高的完全缓解率。

MD安德森癌症中心Michael Wang（王鲁华）教授牵头开展随机对照3期SYMPATICO研究，评估了伊布替尼联合维奈克拉治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的疗效和安全性，近日发表于《The Lancet Oncology》。

研究方法&结果

研究设计

SYMPATICO研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，在欧洲、北美和亚太地区的84家医院开展，纳入≥18岁、病理确诊的既往1-5线治疗的复发或难治性MCL。

随机化和分组：患者按1:1比例随机分配到伊布替尼联合维奈克拉组或伊布替尼联合安慰剂组。

治疗方案：患者接受每日一次口服伊布替尼560mg联合维奈克拉（5周内剂量递增至每日400 mg）或安慰剂（安慰剂组）治疗2年，随后继续单药伊布替尼560mg治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

主要终点：研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括完全缓解（CR）率、总缓解率（ORR）、至下次治疗时间（TTNT）、总生存期（OS）等。

研究结果

患者基线特征：共267例患者入组，中位年龄68岁，男性占79%。两组患者的基线特征基本平衡，既往中位治疗均为1线。伊布替尼联合维奈克拉组中位治疗22.2个月，安慰剂组中位治疗17.7个月。

无进展生存期（PFS）：中位随访51.2个月。伊布替尼联合维奈克拉组的中位PFS（研究者评估）为31.9个月，而伊布替尼联合安慰剂组为22.1个月（HR=0.65，p=0.0052），表明联合治疗显著改善PFS。独立审评委员会评估的PFS一致，且多数亚组也显示PFS获益。

缓解率：伊布替尼联合维奈克拉组的CR率显著高于伊布替尼联合安慰剂组（54% vs 32%），但ORR无统计学差异。缓解持续时间和完全缓解持续时间也是伊布替尼联合维奈克拉组更优。

至下次治疗时间（TTNT）：伊布替尼联合维奈克拉组的TTNT显著优于伊布替尼联合安慰剂组。

总生存期（OS）：两组的OS无统计学差异，但伊布替尼联合维奈克拉组的24个月OS率略高于安慰剂组（66% vs 61%）。

TP53突变：伊布替尼联合维奈克拉组和安慰剂组TP53突变患者占30%和28%。事后分析中，伊布替尼联合维奈克拉组TP53突变患者的中位OS为36.7个月，而安慰剂组TP53突变患者的为15.4个月；两组无TP53突变患者的中位OS分别为未达到和52.6个月。

安全性：联合治疗的安全性与已知的单药治疗一致，未发现新的安全信号。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少症（伊布替尼联合维奈克拉组31% vs安慰剂组11%）、血小板减少症（13% vs 8%）和肺炎（12% vs 11%）。伊布替尼联合维奈克拉组134例患者中有81例（60%）发生严重不良事件，安慰剂组132例患者中有79例（60%）发生严重不良事件。治疗相关死亡率分别为2%（1例COVID-19感染，1例心脏骤停，1例呼吸衰竭）和2%（1例心力衰竭，1例COVID-19相关肺炎）。

总结

伊布替尼联合维奈克拉治疗复发或难治性MCL在无进展生存期方面显著优于伊布替尼联合安慰剂，且安全性良好，未发现新的安全问题。伊布替尼联合维奈克拉治疗具有良好的风险-效益比，可改善复发或难治性MCL患者的预后。对于TP53突变患者，该方案或可作为CAR-T的桥接。

该研究是迄今为止关于TP53突变MCL的最大规模单研究队列，也是首次通过随机研究证明伊布替尼联合维奈克拉在复发或难治性MCL患者中可改善无进展生存期，研究结果可能改变当前复发或难治性MCL的治疗实践。但OS数据无差异，可能是随访时间短，因此该研究还无法改变所有复发难治患者的临床实践。

参考文献

Lancet Oncol. 2025 Feb;26(2):200-213. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00682-X.