盘点：关于衰老你不得不知道的研究
2016-12-11 MedSci MedSci原创
衰老使人体机能逐渐退化，越来越接近死亡。全面理解人体衰老并不容易，这一过程是相当复杂的。【1】Nature：如山铁证——衰老与RNA剪接的关系衰老是慢性疾病和各种毁灭性疾病的关键风险因素，但是，随着时间的推移，人们对于细胞是从什么时候开始以及如何走向衰亡的生物影响因素仍然存留着大片的空白。如今，由哈佛陈曾熙公共卫生学院组建的研究小组首次显示出了细胞这一“机器”的核心组件——RNA剪接，它是剪切
衰老使人体机能逐渐退化，越来越接近死亡。全面理解人体衰老并不容易，这一过程是相当复杂的。
【1】Nature：如山铁证——衰老与RNA剪接的关系
衰老是慢性疾病和各种毁灭性疾病的关键风险因素，但是，随着时间的推移，人们对于细胞是从什么时候开始以及如何走向衰亡的生物影响因素仍然存留着大片的空白。如今，由哈佛陈曾熙公共卫生学院组建的研究小组首次显示出了细胞这一“机器”的核心组件——RNA剪接，它是剪切和拼接RNA分子的过程。而这一核心组件与细胞和人体的衰老有着重要关系。
由于线虫细胞的透明性，研究小组利用荧光基因工具将一个基因在整个衰老过程中的剪接都显现出来。通过对线虫群体和个体的观察，发现了在群体中剪接随着时间的延长而发生变异，而在个体中剪接能成为每个线虫衰老的一种早期信号或者生物标志物。
然而，实验并未在此止步，研究人员通过观察延长生命的线虫（通过限制饮食）发现，剪接模式在线虫的整个生命过程中都维持在早期阶段。更重要的是，这种现象并不受制于一种基因，而是影响着线虫的整个基因组。这个发现表明了不论在线虫还是人类的衰老过程中，剪接都扮演着一个非常重要的作用。
为了深入的挖掘出剪接与衰老之间的分子上的联系，研究人员瞄准了线虫体内剪接装置的一个特殊成分——剪接因子1（SFA-1），这个因子也存在人体中。通过一系列的实验，研究人员证实了这个因子在衰老过程中扮演着一个重要的桥梁作用。尤其是当SFA-1表达量异常高的时候，它是能够延长生命的。
这是令人为之疯狂的结果，这也表明了RNA剪接的变异性与衰老密切相关。这个发现为人类的研究开辟了一条崭新的道路，或许在未来的某一天它将促使人类活得更久，活得更健康。（文章详见--Nature：如山铁证——衰老与RNA剪接的关系）
【2】CELL METAB：这种物质可延缓衰老
哥本哈根大学和美国NIH的研究人员发现，辅酶NAD+在衰老过程中起到了重要作用，添加这种物质可以延长小鼠和线虫的寿命，延缓它们的衰老过程。 这项发表在Cell Metabolism杂志上的研究，有望为阿尔茨海默症和帕金森症患者带来福利。
随着人类寿命的延长，越来越多的人开始关心自己晚年的健康状态和生活质量。人们普遍认为，DNA修复和线粒体功能对衰老过程有很大影响。DNA修复缺陷和线粒体功能低下也是衰老研究领域的两个主要理论。现在，NAD+将这两个衰老理论关联起来。
研究人员构建了毛细血管扩张性共济失调（A-T）的小鼠和线虫模型。A-T患者会表现出大脑区域退化、DNA修复缺乏和其他早衰症状。“此前的研究显示，NAD+水平降低会导致代谢错误、神经退行性变和衰老，但我们并不清楚其中的机制。我们的新研究表明，NAD+在维持线粒体健康和细胞修复能力中起到了重要作用，”Vilhelm Bohr教授说。
研究人员还指出，DNA损伤会导致线粒体功能低下，促进AT中的神经退行性变。添加NAD+能阻止线粒体受到损伤。虽然他们目前只测试了NAD+在模式生物中的作用，但他们认为该物质在人体内也能产生同样的效果，因为所有生物的细胞修复机制是通用的。
从古至今，人类从未停止过对长生不老的追求。“科学狂人”J. Craig Venter对此也很感兴趣，他在2014年创立了人类长寿公司（Human Longevity Inc.）。6月14日Venter带着人类长寿公司在Cell Metabolism杂志上发表文章，探讨了一个衰老基因组的动态。（文章详见--CELL METAB：这种物质可延缓衰老）
【3】Nat Med：亚精胺——又一抗衰老药物？
一篇研究报告称，饮食中包含的一种普通化合物多胺亚精胺（polyamine spermidine）可延长小鼠寿命，并改善小鼠和大鼠的心血管健康状况。相关成果近日在线发表于《自然—医学》。
亚精胺是各种动物体内合成的一种代谢物，也见于各种食品中，包括成熟奶酪、豆类和全谷类。过去，人们已经发现亚精胺可延长简单生物体的寿命，如酵母、果蝇和线虫。据悉，这种延长寿命的效果源于亚精胺能够激活细胞自噬过程，从而实现细胞组分的降解和循环利用。
法国抗癌联盟的Guido Kroemer、奥地利格拉茨医科大学的Simon Sedej和Frank Madeo及同事发现，持续在小鼠饮用水中添加亚精胺可延长它们的寿命，即使在小鼠已达中年时再开始也能产生效果。亚精胺改善了年龄较大的小鼠的心脏功能，表明心脏延缓衰老可以促进延长寿命。不过，自噬基因存在缺陷的小鼠并没有从亚精胺摄入中受益，由此可见，亚精胺之所以具有保护心脏的效果，是因为它能够激活自噬。通过降低血压并改善心脏功能，亚精胺在大鼠体内也产生了保护心脏的效果。
作者还测试了通过饮食摄入亚精胺是否对人类有益。通过以问卷形式调查了约800人（位于意大利布鲁尼科）食用不同食物的频率，结果显示亚精胺摄入量较高与较低的人的心脏衰竭与其他心血管疾病风险（在男性身上尤为明显）以及较低的血压相关。（文章详见--Nat Med：亚精胺——又一抗衰老药物？）
【4】Nature子刊：破解端粒酶的秘密，抗衰老药物又见新曙光
11月7日，匹兹堡大学的研究人员在《Nature Structural and Molecular Biology》杂志上揭示了氧化应激导致端粒缩短的关键机制——破坏DNA的前体分子，还发现了抑制端粒酶的新方法，这对抗衰老、抗癌而言，具有重要的意义。科学家们认为，这项研究结果有助于开发新的抗衰老途径和抗癌途径。
这项研究的目的是确定当被氧化应激损伤时，端粒会出现怎样的情况？研究人员怀疑，氧化损伤会破坏端粒酶的功能。本研究的首席研究员Patricia Opresko教授说，“令我们惊讶的是，在氧化损伤的情况下，端粒酶也能延长端粒，事实上，这种破坏似乎还促进了端粒的延长。”
研究小组下一步观察了当构成端粒的“部件”受到氧化损伤，又会出现什么情况？他们发现，端粒酶能够在端粒末端添加受损的DNA前体分子，但无法添加额外的DNA分子。
最后研究人员作出了以下结论：氧化应激加速端粒缩短的机制是通过破坏DNA的前体分子而不是端粒本身，还发现一种新的方法来抑制端粒酶的活性——氧化DNA的前体分子，这十分重要，因为它在治疗癌症有很大潜力。
目前，该研究团队正采用一种新型的光敏剂来进一步探索氧化应激对端粒的影响，“使用这种令人兴奋的新技术，我们能够了解当端粒被损坏时该如何处理。”（文章详见--Nature子刊：破解端粒酶的秘密，抗衰老药物又见新曙光）
【5】Cell Metab：西兰花中富含的天然化合物可延缓衰老
来自华盛顿大学医学院的科学家发现，为健康小鼠补充一种名为NMN（烟酰胺单核苷酸）天然化合物可以减少一些典型的衰老症状比如，体重增加，胰岛素敏感性降低以及身体活动减少等等。这项研究发表于10月27日的Cell Metabolism杂志上。
来自华盛顿大学医学院的科学家发现，为健康小鼠补充一种名为NMN（烟酰胺单核苷酸）天然化合物可以抵消这种产能损失，减少一些典型的衰老症状比如，体重增加，胰岛素敏感性降低以及身体活动减少等等。这项研究发表于10月27日的Cell Metabolism杂志上。研究人员表示，他们已经可以减缓衰老小鼠的生理减退。并使衰老的小鼠代谢及能量水平与年轻小鼠相似。由于人类细胞同样依赖于这种能量产生过程，研究人员希望这一发现可以为治疗一些衰老相关疾病的提供新方法。
研究人员发现，补充NMN对机体产生了诸多有益影响，包括骨骼肌、肝功能、骨密度、眼功能、胰岛素敏感性、免疫功能、体重和体力活动水平。但是NMN的这些益处只在年龄较大的小鼠中有明显作用。对年轻小鼠没有显著作用，这可能是因为年轻的小鼠自身能够产生足量的NMN。研究人员认为，伴随着衰老的炎症增加可能削弱了机体产生NMN的能力，继而引起NAD减少。
研究人员还发现，在骨骼肌中，给予NMN可以通过改善线粒体功能提升帮助能量代谢。尽管补充NMN的小鼠消耗了更多的食物，但它们随着年龄而增长的体重更少，这可能是因为它们的代谢水平提升为生理活动产生了更多能量。此外，补充NMN还可以改善小鼠视网膜的功能，增加泪液分泌，提升胰岛素敏感性等。（文章详见--Cell Metab：西兰花中富含的天然化合物可延缓衰老）
【6】Sci Rep：控制细胞衰老的基因被发现 人类长生不老有望实现
近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自神户大学Biosignal研究中心和美国国家癌症研究所的研究人员通过联合研究鉴别出了控制细胞衰老的基因，其或许可以永久阻断细胞的生长，这项研究中研究者主要利用多种不同浓度的抗癌药物来抑制肝癌细胞，从而诱导凋亡细胞死亡以及细胞衰老，同时研究者还比较了基因表达的水平；通过开发能够抑制这些基因活性的药物，或许就能够帮助科学家们开发高效的抗癌药物或者一些抗衰老的药物。
如果利用低浓度（10μM）的抗癌药物依托泊甙处理癌细胞，则会诱导细胞衰老发生，如果利用高浓度（100μM）的药物处理癌细胞则会引发细胞凋亡；这项研究中，研究者在三种不同的状况下处理癌细胞：A）无依托泊甙；B）10μM剂量的依托泊甙；C）100 μM剂量的依托泊甙，随后研究者利用DNA微阵列技术鉴别出了转录水平升高的基因。研究者预测到，对B疗法产生反应且表达水平增加的基因主要和细胞衰老相关，而对C疗法产生反应表达的基因则主要介导细胞凋亡，相比C疗法而言，在B疗法中表达增加的特殊基因或许在实现细胞衰老的过程中发挥着重要作用。
相比A疗法而言，在B疗法下有126个基因的表达水平会增加三倍；而相比C疗法而言，在B疗法中有25个基因的表达水平会增加两倍，这25个基因能够在衰老细胞中进行特殊表达，同时研究者们也证实诱发细胞衰老的基因就位于其中。如果研究者能够开发出一种药物靶向作用并且调节控制细胞衰老的基因的活性，那么或许研究者就能够将这种药物同常规的抗癌疗法结合来限制衰老细胞的出现并且增加癌症疗法的有效性；此外，有报道指出，引发个体老化的原因就是衰老细胞的积累，这就意味着，控制细胞衰老的药物或为开发和健康相关的抗衰老产品会提供更多的研究基础和思路。（文章详见--Sci Rep：控制细胞衰老的基因被发现 人类长生不老有望实现）
【7】PNAS：转座子影响衰老又出新成果，节食或可延长寿命
转座子是基因组中一段可移动的DNA序列，它可以通过切割、重新整合等一系列过程从基因组的一个位置“跳跃”到另一个位置，在异染色质中含量丰富。近日，来自布朗大学的研究提出衰老过程的转座子理论。科学家认为，转座子是一个“无赖”的DNA元件，以至于它可以打破衰老细胞防守，在基因组其他地方插入自身DNA，造成细胞功能紊乱，影响寿命。这项研究发表在近日的PNAS杂志上。
此前研究表明，随着细胞衰老，致密的异染色质结构变得越来越松散，失去了对转座子的束缚能力。转座子因此脱离它们在染色体上的位置，移动到其他染色体上，从而干扰正常细胞功能。同时，科学家也证明一些干预措施，比如限制热量或者调控某种基因，可以明显延长实验动物的寿命。在这项研究中，实验人员进行了几个实验考察了转座子表达增强异染色质位点和衰老以及寿命的关联。
转座子在衰老细胞中表达增加，可以通过限制饮食缓解。（文章详见--PNAS：转座子影响衰老又出新成果，节食或可延长寿命）
【8】Oncotarget：六种植物提取物具有强大抗衰老作用
最近在国际著名期刊Oncotarget杂志上发表一项新研究中，来自加拿大康考迪亚大学和Idunn Technologies Inc的研究人员，揭示了一个重要的因素：含有六组抗衰老分子的植物提取物。
在这项研究中，研究小组对Idunn Technologies Inc广泛的生物库进行了搜寻，进行了10000多项试验，来筛选能延长酵母时序寿命的植物提取物。
本文共同作者、Idunn Technologies首席执行官Éric Simard解释说，这六种延缓衰老的植物提取物中的每一种，都可以靶定一种不同的抗衰老或促衰老信号通路。
特别值得注意的是，这项研究将六种植物提取物的以下特征，作为减缓慢性疾病的症状和衰老疾病的潜在工具：
•在酵母中，它们模仿热量限制饮食的延缓衰老作用
•它们可通过激发一种轻度的应激反应而减缓衰老
•它们可比任何长寿化合物更有效地延长酵母寿命
•它们通过参与年龄有关疾病的信号通路，延缓衰老
•它们当中的一种，是通过先前未知的通路来延缓衰老
•除了酵母以外，它们还能延长其他生物的寿命，并延缓与年龄有关的疾病发病
Simard说：“这项研究是科学向前迈近的重要一步，因为这些信号通路可能最终延迟人类衰老相关慢性疾病的发生发展，”关于这个话题他刚刚发表了一本新书。“这些疾病包括关节炎、糖尿病、心脏病、肾脏病、肝功能障碍、中风、神经退行性疾病（如帕金森、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏病），以及许多形式的癌症。”（文章详见--Oncotarget：六种植物提取物具有强大抗衰老作用）
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