Nature：焦虑竟来源于肠道菌群？脑肠轴再添力证，人体临床试验已开展
2022-12-31 生物世界 生物世界 发表于陕西省
在现代社会，焦虑似乎无处不在，工作焦虑、肥胖焦虑和感情焦虑，这些大大小小的焦虑充斥了我们的生活。但你是否思考过，你为什么会产生焦虑这种感觉，导致焦虑的源头又有哪些？
在现代社会，焦虑似乎无处不在，工作焦虑、肥胖焦虑和感情焦虑，这些大大小小的焦虑充斥了我们的生活。但你是否思考过，你为什么会产生焦虑这种感觉，导致焦虑的源头又有哪些？
近日，加州理工学院 Sarkis Mazmanian 教授团队在 Nature 期刊发表了题为：A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice 的研究论文。
该研究发现，肠道内的细菌能够将饮食中常见的氨基酸酪氨酸转化为4-乙基苯基硫酸酯（4EPS），4EPS可穿越血脑屏障并降低大脑中形成髓鞘的神经少突胶质细胞成熟，导致焦虑的出现。这项工作有助于揭示最近观察到的肠道微生物群变化与复杂的情绪行为有关的分子机制。
肠道菌群与大脑功能和情绪的联系
人类和其他哺乳动物一样，身体被包括细菌、病毒和真菌在内的数万亿微生物占据，其中大部分栖息在人类的肠道，这些微生物被统称为共生菌群。从某种意义上来说，“人”是一个由人类和共生菌群的多元复合体。
更重要的是，肠道菌群会影响宿主的免疫系统和新陈代谢，大量的肠道微生物组学研究表明肠道菌群能在一定程度上影响着我们的健康、体质、性格甚至思维。
过去几年的研究已经将肠道菌群与大脑功能和情绪联系起来，例如患有某些神经系统疾病的人有明显不同的肠道菌群。此外，对小鼠的研究也表明，操纵这些肠道菌群可以改善神经发育或加剧神经退化症状。
这项新研究的第一作者 Brittany Needham 博士说：“肠道菌群与大脑之间的因果联系是十分复杂的，而不仅仅是疾病状态和某些微生物的存在或不存在之间的联系。因此，我们试图理解肠道和大脑之间的分子信息，以及分析这些信号如何导致行为的改变。”
肠道细菌释放的4EPS会加重焦虑行为
这项研究的重点是一种名为4-乙基苯基硫酸酯（4EPS）的细菌代谢物。4EPS最初是由肠道内的微生物产生的，然后被吸收到血液中，在人和小鼠体内循环。2013年，Sarkis Mazmanian 实验室就发现，这种特殊的分子在神经发育发生改变的小鼠中含量更高，特别是在患有自闭症和精神分裂症的小鼠模型中。
4EPS的生物合成途径
虽然改变的微生物组在其他方面与健康的微生物组也有不同，但4EPS水平是迄今为止差异最大的。此外，在对231份人的血液样本进行筛选后发现，自闭症儿童的4EPS水平是正常儿童的7倍。
在这项工作中，该团队专注于4EPS对小鼠焦虑模型的影响。小鼠的“焦虑”是通过它们在新空间探索或躲藏的意愿以及在危险环境中度过的时间来衡量的。大胆的老鼠会探索一个新的空间，四处嗅探，但焦虑的老鼠会躲藏起来，就像面对捕食者一样，而不是探索。
在实验组小鼠体内定植产生4EPS的肠道细菌
该研究比较了两组实验室小鼠：实验组小鼠被植入两种基因改造后能产生4EPS的细菌，对照组小鼠的细菌除了缺乏产生4EPS的能力外，其他都是相同的。然后，这些小鼠被带到一个新的场地，研究人员对每只小鼠的行为进行观察。
产4EPS菌株定植后，小鼠大脑的活动和功能连接区域发生改变
与非4EPS小鼠相比，具有4EPS的小鼠探索该区域的时间更少，隐藏的时间更多，这表明它们的焦虑水平更高。与此同时，对4EPS小鼠的脑部扫描显示，除了大脑活动和功能连接的整体变化外，一些与恐惧和焦虑相关的大脑区域更加活跃。
4EPS通过影响少突胶质细胞产生焦虑感
通过观察这些改变区域内的脑细胞，研究小组发现一种叫做少突胶质细胞的特殊细胞发生了改变。这些细胞之所以重要，部分原因是它们产生一种叫做髓鞘的蛋白质，髓鞘是神经元和神经纤维（轴突）周围的保护层，就像电线周围的绝缘层一样。
研究小组发现，在存在4EPS的情况下，少突胶质细胞更不成熟，因此产生的髓磷脂更少，导致轴突周围的绝缘层更薄。有趣的是，当用一种已知可以增加少突胶质细胞髓磷脂产量的药物治疗4EPS小鼠时，这种药物抵消了4EPS的负面影响——小鼠恢复了正常的髓磷脂产量，焦虑行为也减少了。
4EPS+小鼠的少突胶质细胞成熟减少
Sarkis Mazmanian 教授表示，这是一个令人兴奋的发现，一种特定的微生物代谢物改变了小鼠脑细胞的活动和复杂的行为，但这是如何发生的仍然是未知的。
4EPS改变髓鞘形成和焦虑样行为
人体临床试验
Sarkis Mazmanian 团队同一天还在 Nature Medicine 期刊发表了一篇题为：Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial 的临床研究论文。
研究表明，通过口服药物从小鼠中吸收和清除4EPS，可以减少其焦虑行为。研究团队在此基础上在30名患有自闭症和胃肠道问题的儿童中测试了这款口服药物（AB-2004），这项1b/2a期临床试验结果显示，该口服药物安全性和耐受性良好，患者血液中和尿液中均显示4EPS水平降低，胃肠道健康状况得到改善，且部分患者表现出易怒和焦虑情况减少。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04396-8
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01683-9
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