LCZ696（沙库巴曲/缬沙坦）通过靶向丙酮酸脱氢酶激酶 4 抑制肺动脉高压引起的右心室重塑

研究背景：

右心室 (RV) 功能是心肺疾病患者的主要预后因素。 有效的药物疗法可用于左心衰竭，但它们通常对右心衰竭效果较差甚至无效。 在这里，我们检验了 LCZ696（沙库巴曲/缬沙坦）可以通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶 4 (PDK4) 来减轻压力超负荷诱导的 RV 重塑的假设。

研究方法：

对成年雄性 C57 小鼠进行横向主动脉缩窄术 (TAC)、肺动脉缩窄术 (PAC) 或假手术。 生物信息学分析用于筛选 TAC 和 PAC 之间的常见差异表达基因 (DEG)。 通过分子对接分析预测了靶向 DEG 的化合物。 研究了 LCZ696 对 PAC 诱导的 RV 重塑和相关 PDK4 相关机制的影响。

研究结果：

我们在 PAC 和 TAC 之间发现了 60 个共同的 DEGs，Pdk4 是下调的 DEGs 之一。 从 47 种具有潜在心血管活性和 PDK4 蛋白结合能力的化合物中，我们选择 LCZ696 来治疗 PAC 诱导的 RV 重塑，因为它结合 PDK4 的对接分数很高。 与媒介物处理的 PAC 小鼠相比，LCZ696 处理的小鼠 RV 壁厚和 RV 直径明显更小，心肌纤维化更少，PDK4 蛋白表达更低，糖原合酶激酶 3β (p-GSK3β) 磷酸化更少。 在 PAC 小鼠中，Pdk4 的过表达阻断了 LCZ696 对 RV 重塑的抑制作用，而 Pdk4 的条件性敲除减弱了 PAC 诱导的 RV 重塑。

研究结论：

Pdk4 是压力超负荷诱导的左心室和 RV 重构的常见治疗靶点，LCZ696 通过下调 Pdk4 和抑制 PDK4/p-GSK3β 信号来减弱 RV 重构。

参考文献：

Shen M, Zheng C, Chen L, Li M, Huang X, He M, Liu C, Lin H, Liao W, Bin J, Cao S, Liao Y. LCZ696 (sacubitril/valsartan) inhibits pulmonary hypertension induced right ventricular remodeling by targeting pyruvate dehydrogenase kinase 4. Biomed Pharmacother. 2023 Mar 29;162:114569. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114569. Epub ahead of print. PMID: 37001183.