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Science:二硝基酚在动物模型中成功逆转2型糖尿病和脂肪肝

2015-05-29 Gerald I. Shulman 等 MedSci原创

耶鲁大学研究人员开发了一种控释口服药物,可以用来治疗2型糖尿病和脂肪肝,在大鼠模型已经获得了成功。研究结果发表于Science杂志上。基于早期的研究结果,耶鲁大学医学院Gerald I. Shulman博士领衔的研究团队试图在动物模型,观察一种70年前用于减重的药物--线粒体质子载体2,4-二硝基酚(DNP)是否能够安全治疗NAFLD/NASH和2型糖尿病。早期研究结果显示,DNP相关的药物毒性与

耶鲁大学研究人员开发了一种控释口服药物,可以用来治疗2型糖尿病和脂肪肝,在大鼠模型已经获得了成功。研究结果发表于Science杂志上。

基于早期的研究结果,耶鲁大学医学院Gerald I. Shulman博士领衔的研究团队试图在动物模型,观察一种70年前用于减重的药物--线粒体质子载体2,4-二硝基酚(DNP)是否能够安全治疗NAFLD/NASH和2型糖尿病

早期研究结果显示,DNP相关的药物毒性与其血浆浓度相关,当血药浓度高于100倍而未达毒性水平时,可以有效减少肝脏脂肪和肝脏炎症。但是,在人体尚未进行毒性试验研究。

Shulman博士说:“该药物低剂量(高于100倍而低于毒性水平)胃内注入NAFLD模型,除可以逆转脂肪肝外,还可以显著降低血糖、甘油三酯和胰岛素浓度和2型糖尿病。”

随后,Shulman和其团队成员开发了DNP的新的口服、控释片--CRMP,每日服用一次即可维持血药浓度超过100倍而低于毒性水平。CRMP治疗大鼠NAFLD和2型糖尿病模型,获得了相似的结果,逆转了脂肪肝、胰岛素耐受和高血糖;在NASH模型治疗中,CRMP也可逆转肝脏炎症和肝纤维化。同时,研究证明CRMP无不良反应。

Shulman表示,鉴于在NAFLD/NASH和2型糖尿病动物模型中获得的这些有价值的结果,他们将进行临床前安全性研究,以最终将该药物应用于临床。

原始出处:

Perry RJ, Zhang D, Zhang XM, Boyer JL, Shulman GI.

Controlled-release mitochondrial protonophore reverses diabetes and steatohepatitis in rats.Science.2015 Mar 13;347(6227):1253-6.


小知识:2,4-二硝基酚(DNP)


毒性:吸入、吞入或接触皮肤时有毒害,并有蓄积性危害

贮存方法:密封于阴凉避光处保存。

主要用途:有机合成、染料、炸药。


应用:据F.A.Lipmann一派阐明(1948—1950),它的作用是使氧化和磷酸化脱偶联。一旦以10-4M浓度给予线粒体,就会发生脱偶联作用,氧吸收增大,P∶O比下降,如果进一步给予高浓度,也会妨碍氧的吸收。DNP作为解偶联剂的作用机理是:DNP对电子的传递没有抑制作用,但是它能消除产生ATP合成所需的质子推动力。因为DNP是一种亲脂的弱酸性化合物,它能以中性的质子状态穿过线粒体脂质双分子层的内膜。当存在跨膜的质子梯度时,它在膜的酸性侧结合质子,成为一种中性的不带电荷的状态,通过扩散穿过膜,并在膜的碱性侧释放出质子,从而瓦解跨膜的质子梯度。这里,DNP起到了一个离子载体的作用。以具有强的亲电子基团(NO2-)为特征,在为卤素置换的苯酚中,则有这种更强效的物质。


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    2015-05-29 sumer

    在应用于人体时,一定要结合基因多态性,否则容易出现严重副作用,

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