深度剖析：寻找引发2型糖尿病的罪魁祸首

2型糖尿病是一种多因子的代谢性疾病，肥胖、血液中脂质和胰岛素水平升高、胰岛素耐受性都会伴随着血糖水平的升高。空腹血糖浓度高于7mM或摄入75克葡萄糖两小时后血糖水平高于11mM都被定义为糖尿病，如今研究人员在理解机体代谢异常组分的作用上取得了巨大的进步，但他们仍然面临着一个主要的问题：到底什么是驱动糖尿病的主要驱动子？

不活动的生活方式选择被认为是引发糖尿病的一种可能性的原因，如今研究者将目光聚焦到了营养上，他们假设认为，较差的食物选择会引发代谢性疾病的发生，但目前并没有有效的证据来支持这项假设。改变健康的饮食并不会导致体重的明显降低或者解决代谢障碍问题，同时通过增加锻炼或许也不太能够逆转肥胖或糖尿病；尽管锻炼对机体有诸多益处，但个体的体重指数和活动水平似乎也并没有明显的关联。

很多宏观因素并不能解释多个肥胖和糖尿病的病例，为此科学家们开始寻找分子层面的机制来解释肥胖和糖尿病的发生，目前研究者已经发现至少有40种遗传突变和2型糖尿病的发病直接相关，而且这些基因趋向于参与胰腺β细胞的功能发挥，β细胞可以焚灭胰岛素来应对机体血糖、脂肪和蛋白质水平的增加；在健康成年人机体中，当循环的葡萄糖浓度高于5mM时就会刺激β细胞释放胰岛素，而且当脂肪酸或氨基酸水平升高时，葡萄糖诱导的胰岛素释放量就会增加，胰岛素会促进机体组织摄入上述分子，从而促进这些分子水平的降低。

目前很多科学家开始重点关注胰岛素耐受性，以及肌肉、肝脏等组织中的胰岛素敏感细胞为何对激素的反应失效了；某些胰岛素耐受的患者尽管机体中产生了高于正常水平的胰岛素，但其仍然能够维持正常的血糖水平，而且如果胰岛素耐受性促进了机体代谢异常，随后水平增加的胰岛素就可以恢复代谢的平衡，但利用磺酰脲类药物及注射胰岛素的方式来治疗胰岛素耐受性的患者实际上会引发更大的代谢失衡。

预防和治疗2型糖尿病主要取决于确定代谢失败的原因，实际上目前研究者已经开发出了二甲双胍和噻唑烷二酮类，通过降低血脂来治疗胰岛素耐受性；研究证据表明，降低胰岛素和脂质的循环水平可以逆转啮齿类动物机体的代谢异常，因此研究者必须考虑除了胰岛素耐受性外的其它原因了，而且研究者也需要尝试靶向这些因子来开发新型的糖尿病疗法。

深入探究高脂血症和高胰岛素血症

肥胖往往伴随着机体中循环甘油三酯及游离脂肪酸水平的增加，而这往往会增加机体脂肪组织的含量；脂肪细胞中储存的甘油三酯可以被破碎形成脂肪酸，而且这些脂质可以进入到β细胞中，在β细胞中它们可以产生特殊信号来增加胰岛素的分泌，引发血液中胰岛素水平的升高，辅酶A同脂肪酸结合后形成酰基辅酶A，这会引发b细胞中信号级联反应的产生；酰基辅酶a是一种潜在的信号分子，而且其是其它重要的信号分子的前体，比如甘油二酯类和单酸甘油酯；在胰腺β细胞中酰基辅酶A被认为可以直接刺激胰岛素的胞吐作用，改变细胞膜离子通道活性并且影响Ca2+离子的处理。

为了深入解析酰基辅酶A在糖尿病发病过程中的作用，研究者们对啮齿类模型动物进行研究，利用中链甘油三酯分子替代了饮食中的长链甘油三酯，中链甘油三酯分子在线粒体中可以快速被氧化，但其并不能产生细胞质的酰基辅酶A来刺激胰岛素的释放。来自麦吉尔大学的研究人员在小鼠中尝试了这种疗法，结果发现，这种疗法可以降低小鼠机体空腹胰岛素的分泌，并且还能够恢复小鼠机体对刺激性葡萄糖产生反应的能力，但小鼠机体的体重和脂肪含量并未增加，同时其也并未遭受葡萄糖耐受不良的表现。此外研究者还发现，消耗中链甘油三酯的小鼠相比摄入长链甘油三酯的小鼠而言更加可以快速吃饱，而这就相应降低了动物机体总体的饮食摄入量。

通过刺激脂肪燃烧降低脂肪储存同样可以减少机体中循环的脂质及细胞质的长链酰基辅酶A，激活转录因子PPARα的表达可以增加长链酰基辅酶A氧化所需的酶类的表达水平；在高脂肪饮食诱导的肥胖啮齿类动物模型机体中，利用PPARα受体激动剂非诺贝特进行治疗就可以有效刺激脂肪的燃烧，在肥胖小鼠机体中，非诺贝特可以降低小鼠机体中循环的脂肪酸和甘油三酯的水平，同时还会帮助小鼠逆转高胰岛素血症和高血糖症的发生。在大鼠机体中非诺贝特则可以增加其机体的代谢率。

这些研究发现都认为，高血脂症是驱动代谢异常发生的原因，通过减少机体中循环脂质的水平，研究者成功阻断了动物模型糖尿病的发生；但同样有研究表明，高胰岛素血症是引发肥胖、高脂血症及胰岛素耐受性最初的缺陷表现。早在2000年，来自美国国立卫生研究院的研究者Christian Weyer就和同事通过研究发现，高胰岛素血症或可帮助预测皮马族印地安人（Pima Indians）糖尿病的发生，该研究结果符合研究人员此前对易于患肥胖的其它种族人群的研究结论，比如墨西哥裔美国人及瑙鲁人等，研究者认为，高胰岛素血症可以帮助预测糖尿病的发生。

其它研究证据表明，高胰岛素血症或许是来自胃旁路手术引发糖尿病的原因，而胃旁路手术是一种治疗某些2型糖尿病患者的有效疗法；2011年，来自美国东卡罗来纳州立大学的研究人员发表了一篇综述文章，文章中研究者指出，术后患者会经历空腹胰岛素水平的下降，同时伴随血糖水平下降，并且在一周内糖尿病症状出现缓解；抑制大鼠的胰岛素分泌可以帮助抑制因高蔗糖饮食诱导的代谢异常的发生，体外研究中，抑制胰岛素的分泌可以保证人类胰岛不退化，而且使其适合于进行胰岛移植。

至于高胰岛素血症如何引发代谢问题，20世纪70年代，研究者就发现胰岛素可以下调其自身受体的表达，当胰岛素同其受体进行结合时，细胞就会“纳入”结合后的复合体，消化胰岛素并且将大部分的受体循环到细胞膜表面，当处于长期的高胰岛素水平下，机体细胞循环就会用尽受体，从而就会使得细胞表面的受体减少，不能对胰岛素的增加产生反应；近来研究者通过体外研究还发现，胰岛素分泌过多可以帮助剔除β细胞的胰岛素储存，而这就使得细胞无法对葡萄糖的激增产生反应。在这种情况下，研究者将β细胞暴露于过多的葡萄糖和脂肪水平下来促进基本的胰岛素分泌，他们发现，空腹胰岛素水平升高的肥胖小鼠机体胰岛素分泌的部分抑制并不会引发葡萄糖水平的增加，这就表明，胰岛素水平的升高或许对于维持循环葡萄糖的正常水平并不必要。

体外研究和动物模型研究结果表明，通过抑制高胰岛素血症或减少消化的长链脂肪酸的水平就可以改善机体的代谢健康和胰岛素分泌状况，而目前这些方法都正在进入临床试验，而且有些研究已经取得了早期成功。

预测、治疗糖尿病

目前研究者迫切需要开发出新型糖尿病疗法，尽管当前的治疗护理标准对于有效控制机体代谢紊乱已经足够了，即每日注射胰岛素或摄入药物，比如多种可以诱发机体胰岛素释放的磺脲类药物等，然而药物的长期服用会产生一定的副作用，研究者指出，有些被临床医生采用的标准化疗法实际上会引发患者机体代谢异常，而在高胰岛素血症存在的情况下增加胰岛素的分泌或水平或许可以加速β细胞退化。

胰腺分泌的胰岛素首先会流向肝脏，在肝脏中胰岛素会抑制肝葡萄糖的生成和降解，进入到肝脏中的血液胰岛素的水平就比其最终到达外围组织中的浓度要高出3倍，这就会导致在肌肉胰岛素耐受性出现之前引发肝脏胰岛素耐受性的产生；为了将足量的胰岛素运输到肝脏中来客服诸如胰岛素耐受性等问题，就需要注射三倍剂量的胰岛素（外围组织水平的三倍），然而过量的胰岛素则会恶化肌肉胰岛素的耐受性，并且促进甘油三酯的合成，引发机体脂肪和体重的增加，进而使得代谢异常发生，高水平的胰岛素可以促进细胞增长及增殖，并且增加个体患癌的风险。

多项对肥胖及前驱糖尿病患者进行的小型研究都评估了抑制胰岛素分泌对于维持β细胞胰岛素含量的效应，一项对健康男性进行的研究表明，口服葡萄糖耐量试验后注射单一剂量的NN414就可使得机体的葡萄糖水平下降，NN414是一种可以抑制胰岛素分泌的小分子；另外一项研究则表明，进行七天的二氮嗪疗法（和NN414治疗效果一样）后就可以改善糖尿病患者机体葡萄糖刺激的胰岛素分泌状况；当同外源性的胰岛素配对使用来维持机体葡萄糖的水平时，降低β细胞的刺激或许就可以维持1型糖尿病患者机体β细胞的功能。

一系列对人类机体进行的研究结果表明，逆转高脂血症或许就可以阻断糖尿病的发生，正如在动物模型中观察的结果一样，中链脂肪酸甘油三酯的消耗替代长链脂肪酸甘油三酯，就可以增加能量的消耗，促进肥胖个体机体脂肪含量降低。PPARα激动剂，尤其是非诺贝特，其在人类机体进行的试验效应结果并不一致，但苯扎贝特可以同三种形式的PPAR亚型（α、β、γ）进行反应，从而就可以持续降低肥胖个体机体中的甘油三酯水平，并且改善机体的葡萄糖处理。然而需要指出的是，许多纤维酸类(Fibrate)的研究都被用来评估患者的心血管事件发生情况，而纤维酸类的使用也可以在患者显性糖尿病发病之前用来抑制代谢健康的退化。

但不幸的是，目前研究者并没有及时以用高脂血症和高胰岛素血症为原始性的靶点来开发糖尿病新型疗法，而且也很难改变这种科学认知，大部分的研究者都依然坚持认为胰岛素耐受性是引发机体代谢异常的分子原因，然而现代很多疗法都会使得患者预后恶化；于是研究者们开始寻找方法来保护β细胞，很多研究都阐明了如何保护机体的β细胞不受损伤，目前正在开发的多样性干细胞疗法就被设计用来刺激机体β细胞的产生来改善胰腺的功能。

最终研究者表示，我们必须遵循科学，因为它会为我们指明一条明亮的道路，同时我们也在深入探索一些新方法来改善糖尿病患者的诊断和治疗。

参考资料：

【1】S.S. Schwartz et al.，“The time is right for a new classification system for diabetes： Rationale and implications of the β cell–centric classification schema” Diabetes Care，39：179-86，2016.

【2】S. Del Prato et al.， “Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man”Diabetologia，37：1025-35，1994.

【3】B.E. Corkey，J.T. Deeney“Acyl CoA regulation of metabolism and signal transduction，” Prog Clin Biol Res，321：217-32， 1990.

【4】M.P. St-Onge，P.J. Jones，“Physiological effects of medium-chain triglycerides： Potential agents in the prevention of obesity，”J Nutr，132：329-32，2002.

【5】F.P. Mancini et al.，“Fenofibrate prevents and reduces body weight gain and adiposity in diet-induced obese rats，” FEBS Lett，491：154-58，2001.

【6】C. Weyer et al.，“A high fasting plasma insulin concentration predicts type 2 diabetes independent of insulin resistance： Evidence for a pathogenic role of relative hyperinsulinemia，” Diabetes，49：2094-101，2000.

【7】G. Gulli et al.，“The metabolic profile of NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM parents，”Diabetes，41：1575-86，1992.

【8】S.M. Haffner et al.，“Decreased insulin secretion and increased insulin resistance are independently related to the 7-year risk of NIDDM in Mexican-Americans，” Diabetes， 44：1386-91，1995.

【9】S. Lillioja et al.，“Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non–insulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians，” N Engl J Med，329：1988-92，1993.

【10】R.A. Sicree et al.，“Plasma insulin response among Nauruans： Prediction of deterioration in glucose tolerance over 6 yr，” Diabetes，36：179-86，1987.

【11】W.J. Pories， G.L. Dohm，“Diabetes：Have we got it all wrong？”Diabetes Care， 35：2438-42，2012.

【12】R. Gutman et al.，“Diazoxide prevents the development of hormonal and metabolic abnormalities present in rats fed a sucrose rich diet，” Horm Metab Res，17：491-94， 1985

【13】K. Maedler et al.，“Glucose- and interleukin-1 β-induced β cell apoptosis requires Ca2 influx and extracellular signal–regulated kinase (ERK) 1/2 activation and is prevented by a sulfonylurea receptor 1/inwardly rectifying K channel 6.2 (SUR/Kir6.2) selective potassium channel opener in human islets，”Diabetes，53：1706-13，2004.

【14】K.A. Erion et al.，“Chronic exposure to excess nutrients left-shifts the concentration dependence of glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic β cells，” J Biol Chem， 290；16191-201，2015.

【15】R. Alemzadeh， K.M. Tushaus， “Modulation of adipoinsular axis in prediabetic zucker diabetic fatty rats by diazoxide，” Endocrinology，145：5476-84，2004.

【16】M. Zdravkovic et al.， “The effects of NN414， a SUR1/Kir6.2 selective potassium channel opener， in healthy male subjects，” J Clin Pharmacol，45：763-72， 2005.

【17】E. Qvigstad et al.，“Nine weeks of bedtime diazoxide is well tolerated and improves beta-cell function in subjects with Type 2 diabetes，” Diabet Med，21：73-76，2004.

【18】M.A. Radtke et al.， “Six months of diazoxide treatment at bedtime in newly diagnosed subjects with type 1 diabetes does not influence parameters of β cell function and autoimmunity but improves glycemic control，” Diabetes Care，33：589-94，2010.

【19】J.H. Flory et al.，“Antidiabetic action of bezafibrate in a large observational database，” Diabetes Care，32：547-51，2009.

【20】H. Tenenbaum et al.，“Long-term effect of bezafibrate on pancreatic beta cell function and insulin resistance in patients with diabetes，”Atherosclerosis，194：265-71， 2007.

【21】T. Teramoto et al.，“Effects of bezafibrate on lipid and glucose metabolism in dyslipidemic patients with diabetes：The J-BENEFIT study，”Cardiovasc Diabetol， 11：29， 2012.

【22】What Causes Type 2 Diabetes?