【综述】三酰甘油葡萄糖指数与脑小血管病相关性的研究进展

摘要：脑小血管病(CSVD)为严重危害中老年人生活质量的疾病,是中老年人发生卒中和认知障碍的重要原因之一｡研究表明,胰岛素抵抗可以通过多种途径促进CSVD的发生发展,三酰甘油葡萄糖(TyG)指数作为一项简单且有效的检测胰岛素抵抗的指标,在临床上越来越受重视｡该文结合国内外TyG指数与CSVD关系的研究进行综述,以期为CSVD高危人群的早期识别和干预提供新思路｡

流行病学调查显示,全球至少有7 亿脑小血管病(cerebral small vessel diseases, CSVD)患者,其引起的卒中占所有卒中病例的25%,也是导致中老年人神经功能丧失和认知能力下降的主要原因｡此外,年龄是与CSVD 发病率相关的危险因素,80%的CSVD患者发病与年龄增长有关｡CSVD在60岁以上人群中尤为常见,在90 岁以上人群中发病率接近100%｡随着人口老龄化速度的加快和高血压病､糖尿病､高脂血症等脑血管疾病危险因素的高发,CSVD 及相关认知功能障碍疾病的发病率将进一步增加｡

CSVD的早期阶段,患者可仅有影像学表现,而无明显临床症状,因此早期识别CSVD高危人群非常重要｡胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是外周组织胰岛素敏感性降低所导致的一种病理状态,可通过引起内皮功能障碍和动脉粥样硬化等方式促进CSVD的发生和发展｡近年来的研究显示,三酰甘油葡萄糖(triglyceride glucose,TyG)指数可作为检测IR的有效标志物,且其计算方法简单,成本低,大部分医疗单位可以开展｡因此,越来越多的研究者开始关注TyG指数与CSVD之间的相关性｡本文结合国内外TyG指数与CSVD关系的研究进行综述,以期为CSVD高危人群的早期识别和干预提供新思路｡

1 CSVD

CSVD是指大脑小动脉､微动脉､小静脉､微静脉和毛细血管等小血管结构和功能改变所引起的一组临床､认知､影像和病理综合征｡按照病因可将其分为6类:(1)小动脉硬化,也称年龄和血管危险因素相关性CSVD;(2)脑淀粉样血管病;(3)遗传性CSVD;(4)炎性或免疫介导性CSVD;(5)静脉胶原病;(6)其他CSVD｡CSVD不是一种单一病因的疾病,可由多种病理过程引起,其中最常见病因类型为由年龄､高血压病等血管危险因素引起的小动脉硬化,以及由血管壁沉积β淀粉样蛋白引起的脑淀粉样血管病,二者均为导致CSVD患者发生认知障碍的重要原因｡临床上常采用蒙特利尔认知评估量表､简易智能精神状态检查量表及血管性痴呆评估量表对CSVD患者的认知功能进行评估｡

CSVD的诊断目前主要依靠神经影像学,最主要的影像学标志物为腔隙､近期皮质下小梗死､脑白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)､扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular space, EPVS)､脑微出血(cerebral microbleed, CMB)､脑萎缩｡CSVD总负荷评分是将腔隙､WMH､EPVS､CMB这4种影像学标志物加以整合的评分系统,用于预测CSVD的风险分层､预后转归及发生认知障碍的风险｡

2 TyG指数

高胰岛素-正血糖夹钳技术是定量评估胰岛素敏感性的“金标准”,但是由于该方法操作困难､价格昂贵且费时,不适合在临床中推广｡IR稳态评估模型(homeostasis model assessment of IR,HOMA-IR)是目前广泛应用的一种检测β细胞功能和IR 的方式,计算方法为:空腹血清胰岛素(μU / ml)×空腹血糖(mmol / L)/ 22. 5,但由于该项目需要测量空腹胰岛素且价格昂贵,临床上不宜作常规测量方法｡TyG指数于2008 年首次被提出,计算方法为ln[空腹三酰甘油(mg/ dl)×空腹葡萄糖(mg/ dl)/ 2],是由空腹三酰甘油和空腹葡萄糖水平组成的复合指标,被认为是检测IR 的新型标志物｡Guerrero-Romero等纳入99名不同糖耐量水平的受试者,通过高胰岛素-正血糖夹钳技术计算总葡萄糖代谢率,将总葡萄糖代谢率≥2. 8定义为IR,结果显示,与高胰岛素-正血糖夹钳技术计算结果相比,TyG指数诊断IR显示出较高的敏感度(96. 5%)和特异度(85. 0%)｡一项研究共纳入5 538名健康人群,计算所有受试者的TyG指数和HOMA-IR,将HOMA-IR≥2. 9定义为IR,随机抽取75名受试者行高胰岛素-正血糖夹钳技术试验,将总葡萄糖代谢率≥ 2. 8 定义为IR,通过受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线确定TyG 指数诊断IR的最佳截断值为4. 68,大于该值则为IR,结果显示,TyG指数和HOMA-IR诊断IR的结果具有高度的一致性(k = 0. 934,P < 0. 01)｡TyG指数测量简单､方便､成本低,且不需要具体量化胰岛素,可作为IR检测的替代方法,在大部分医院开展｡

3 IR在CSVD中可能的作用机制

目前尚不清楚IR在CSVD中确切的作用机制,推测可能与以下几点有关:(1)IR与内皮功能障碍相关｡IR可导致磷脂酰肌醇3-激酶信号通路活性降低,丝裂原活化蛋白激酶信号通路表达增加,这两种信号的不平衡导致内皮功能障碍,内皮细胞一氧化氮生成减少,内皮素1生成增加,从而可能引发氧化应激､炎性级联反应和早期动脉粥样硬化｡此外,IR可加速脂肪分解,增加炎性介质水平,一旦血管内皮受损,致使血-脑屏障通透性增加,蛋白酶､免疫球蛋白､补体成分和细胞因子渗入到血管周围间隙,溶质无法通过血管壁清除,最终导致CSVD的发生｡(2)IR与小动脉管壁脂质透明变性相关｡IR可引起高胰岛素血症,而胰岛素可通过增强交感神经活动或作为生长因子导致脂肪变性｡脂肪变性会使动脉壁平滑肌细胞增生和肥大,从而降低脑灌注或阻塞小穿通动脉,导致CSVD的发生和发展｡(3)IR 与动脉粥样硬化相关｡Li 等对59 123名中年人的颈动脉超声数据进行分析,平均年龄为(60. 03 ± 10. 75)岁,通过TyG指数评估IR水平,调整混杂因素后显示,IR越高,出现动脉粥样硬化(OR = 1. 59,95% CI:1. 45 ~ 1. 75,P < 0. 01)､颈动脉内膜增厚(≥1 mm;OR = 1. 93,95% CI:1. 82 ~2. 18,P < 0. 01)､颈动脉斑块(OR = 1. 36,95% CI:1. 22 ~ 1. 51,P < 0. 01)､颈动脉狭窄(狭窄率>50%;OR = 1. 56,95% CI:1. 20 ~ 2. 04,P < 0. 01)的风险越高｡IR可以促进脂蛋白的合成和释放､血管平滑肌细胞的生长和增殖,以及加速低密度脂蛋白胆固醇向动脉平滑肌细胞运输和炎性反应的发生,从而导致动脉粥样硬化｡动脉粥样硬化会引起脑动脉弥漫性低灌注和微栓子的形成,导致微循环损伤,继而促进CSVD的发展｡

4 TyG指数与CSVD影像学征象的相关性

4. 1 CSVD的影像学标志物

目前诊断CSVD主要依靠磁共振检查,具体影像学表现包括:WMH､腔隙､EPVS､CMB､脑萎缩､近期皮质下小梗死｡WMH是指在T2或液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上表现为脑室周围和深部白质斑块状或斑片状融合的高信号病灶｡临床上常用Fazekas量表对脑室旁和深部WMH的严重程度进行评估:脑室旁WMH分为无病变(0 分)､帽状或铅笔细样线状病变(1 分)､病变呈平滑的晕带(2 分)和延伸至脑深部白质(3 分);脑深部WMH分为无病变(0分)､散在点状病灶(1分)､病灶开始融合(2分)和病灶大面积融合(3 分),评分越高代表病变程度越重｡腔隙是腔隙性脑梗死的慢性期表现,磁共振表现为界限清楚､直径为3 ~ 15 mm的病变,T1､T2序列上与脑脊液信号特征相似,FLAIR 序列表现为病灶周围环形高信号｡EPVS 为圆形､椭圆形或线状病变,直径一般< 3 mm,有时可以扩大至10 ~ 20 mm,沿穿通动脉走行,所有序列间隙中信号强度类似于脑脊液,与腔隙的区别为FLAIR序列上无高信号边缘｡CMB在磁敏感加权成像序列上表现为直径不超过10 mm的小圆形或卵圆形､边界清楚､均质性信号缺失灶｡脑萎缩是指脑体积减小,在磁共振上表现为脑室扩大,脑沟脑回增宽｡近期皮质下小梗死在T1 序列上呈低信号,T2 和FLAIR序列上呈高信号,轴面最大直径< 20 mm,冠状面或矢状面直径> 20 mm,扩散加权成像序列上呈高信号｡此外,影像学标志物分布的位置不同,其发生的病理生理机制不同,发生在基底节区的影像学标志物多与动脉硬化相关,而发生在脑叶或半卵圆中心区的影像学标志物多与脑淀粉样血管病相关｡

4. 2 TyG指数与CSVD影像学标志物

近年来,国内外多项研究表明,TyG 指数与CSVD影像学标志物具有相关性｡在一项大规模社区调查中,研究者对2 417 名无癌症､卒中或缺血性心脏病史的受试者进行头部磁共振检查,将研究对象按TyG指数四分位数进行分组(Q1:≤ 8. 12,Q2:8. 13 ~ 8. 50,Q3:8. 51 ~ 8. 89,Q4:≥ 8. 90),矫正混杂因素后结果显示,上四分位组受试者发生WMH的风险是下四分位组受试者的6. 79倍(OR = 6. 79,95% CI:3. 85 ~ 11. 54,P < 0. 01)｡Nam 等对2 615名健康人进行了回顾性研究,同时计算受试者的TyG指数与HOMA-IR,多因素Logistic 回归分析结果显示,TyG指数(OR = 1. 39,95% CI:1.06 ~1. 81,P = 0. 017)和HOMA-IR(OR = 1. 32,95% CI:1. 02 ~ 1. 71,P = 0. 036)是发生腔隙的独立危险因素,该研究根据腔隙存在的数量,将腔隙负荷定义为缺失(0 个腔隙)､单发(1 个腔隙)､多发(≥ 2 个腔隙),通过Jonckheere-Terpstra 趋势检验来评估TyG指数与腔隙负荷的关系,结果显示,多发腔隙患者的TyG指数(P趋势= 0. 006)和HOMA-IR(P趋势=0. 022)均高于无腔隙或单发腔隙的患者｡多因素线性回归分析还揭示,TyG 指数(β = 0. 084,95% CI:0. 013 ~ 0. 154,P = 0. 020)和HOMA-IR(β = 0. 075,95% CI:0. 013 ~ 0. 137,P = 0. 018)与WMH体积呈正相关,提示TyG 指数及HOMA-IR 均与腔隙和WMH密切相关,且与HOMA-IR 相比,TyG 指数和CSVD的相关性表现出更强的关联｡孟启哲等纳入130 例行磁共振磁敏感加权成像序列检查的CSVD住院患者,按是否存在CMB 将其分为CMB组(42例)和非CMB组(88例),采用多因素Logistic回归分析,结果显示,TyG指数升高是发生CMB 的独立危险因素(OR = 5. 808,95% CI:1. 712 ~ 19. 712,P = 0. 005),并且ROC曲线显示,TyG指数预测CSVD患者合并CMB 发生的曲线下面积(area under curve,AUC)为0. 700(95% CI:0. 598 ~ 0. 803,P <0. 01),最佳截断值为8. 690,敏感度为42. 9%,特异度为96. 6%,提示TyG指数对CSVD患者合并CMB具有一定的预测价值｡Cai等纳入了531例存在EPVS的非糖尿病患者,并且根据Wardlaw 等定义的计数方法对EPVS 负荷进行评分(无EPVS为0 分,1 ~ 10 个EPVS 为1 分,11 ~ 20 个EPVS为2 分,21 ~ 40 个EPVS为3 分,40 个以上EPVS为4分),将EPVS患者分为轻度组(0 ~ 1 分)和中重度组(2 ~ 4 分),结果显示,TyG 指数与中重度EPVS 独立相关(OR = 2. 077,95% CI:1. 268 ~3.403,P = 0. 004);进一步分析EPVS 的分布显示,在半卵圆中心区,两组EPVS的TyG指数差异有统计学意义[轻度组为8. 42(8. 11,8. 76),中重度组为8. 51(8. 22,8. 94),P = 0. 004],而在基底节区,两组差异无统计学意义[轻度组为8. 45(8. 14,8. 81),中重度组为8. 45(8. 15,8. 88),P = 0. 578],多因素Logistic回归分析表明,TyG指数是半卵圆中心中重度EPVS的独立危险因素(OR = 1. 936,95% CI:1. 236 ~ 3.032, P = 0. 004)｡推测可能的原因是IR主要影响皮质附近的脑血管,导致血管周围间隙β淀粉样蛋白沉积,无法被清除,从而导致半卵圆中心区更易发生EPVS｡此外,有研究显示,TyG指数与脑萎缩程度相关,Tian等纳入4 541 名年龄≥65岁的农村老年人,平均年龄为(71. 00 ± 4. 72)岁,其中有1 019 名受试者行头部磁共振检查,研究者对受试对象的T1序列图像进行归一化和分割,然后利用运行在MATLAB 上的计算解剖学工具箱自动估计了全颅容积､灰质体积､白质体积和脑脊液体积,并计算总的脑组织体积(全颅容积减去脑脊液体积),结果显示,TyG 指数与总的脑组织体积(β =- 11. 46,95% CI:- 18. 62 ~ - 4. 29,P = 0. 002)､脑灰质体积(β = - 4. 05,95% CI:- 8. 01 ~ - 0. 10,P = 0. 045)及脑白质体积(β = - 6. 61,95% CI:- 11. 09 ~ - 2. 13,P = 0. 004)均呈负相关,而与脑脊液体积呈正相关(β =0. 01,95% CI:0. 00 ~ 0. 02,P = 0.006),提示TyG 指数越高,脑组织萎缩程度越重｡

Zhang等纳入297 例由磁共振诊断的CSVD患者,按照TyG 指数四分位数进行分组,观察TyG指数与4 个CSVD 影像学标志物(腔隙､CMB､WMH､EPVS)的关系,并且对WMH进行Fazekas量表评分,该研究将脑室旁WMH 得分为3 分或深部WMH得分为2 ~ 3分定义为中重度WMH,调整混杂因素后显示,TyG指数上四分位数组患者发生腔隙(OR = 2. 409,95% CI:1. 064 ~ 5. 455,P = 0. 035)､脑室旁WMH(OR = 1. 948, 95% CI:1. 058 ~ 3. 593,P =0. 032)､深部WMH(OR = 2. 537,95% CI:1. 356 ~4. 745,P = 0. 004)､中重度WMH(OR = 3. 634,95% CI:1. 662 ~ 7. 946,P = 0. 001)､基底节区EPVS(OR = 2. 606,95% CI:1. 401 ~ 4. 850,P = 0. 002)的风险均高于下四分位组患者,而TyG 指数与脑叶CMB(OR = 1. 613,95% CI:0. 726 ~ 3. 584,P =0.240)和深部CMB(OR = 1. 819,95% CI:0. 891 ~3. 711,P = 0. 100)均无关,提示TyG指数越高,出现腔隙､WMH､基底节EPVS及中重度WMH的风险越高,而与CMB的发生无关｡

综上,TyG指数与WMH､腔隙､EPVS､脑萎缩等影像学标志物均有相关性,但是对于TyG 指数与CMB和EPVS不同解剖分布关系的观点仍不一致,有待于进一步验证｡此外,尚未见研究对TyG指数与近期皮质下小梗死的相关性进行探讨,未来值得更多研究者深入探索｡

4. 3 TyG指数与CSVD影像学总负荷

CSVD为动态发展的过程,可同时表现为多种影像学征象,仅凭单一影像学标志物诊断特异性较差｡Staals等采用MRI 图像视觉评分系统来评估疾病的总负荷并提出CSVD总负荷评分系统,标准为:(1)腔隙数量≥1个,计1分;(2)深部CMB≥1个,计1分;(3)基底节区EPVS≥ 11 个,计1 分;(4)WMH严重程度通过Fazekas量表进行评估,脑室旁WMH评分3 分和(或)深部WMH评分≥2 分,计1分｡CSVD总负荷评分总分为0 ~ 4分,评分越高代表CSVD越严重｡与单个CSVD影像学标志物相比,结合多个CSVD影像学指标的CSVD 总负荷评分可以更好地反映CSVD 对大脑的整体影响,更具代表性｡

已有研究表明,TyG指数与影像学总负荷相关｡周旭游等纳入165 例CSVD 住院患者,将CSVD总负荷评分0 ~ 2分定义为低负荷组(103例),3 ~4分定义为高负荷组(62 例),多因素Logistic 回归分析表明,高TyG指数是CSVD高负荷的独立危险因素(OR = 4. 584,95% CI:2. 180 ~ 8. 887,P =0.001),ROC曲线分析显示,TyG指数诊断CSVD高负荷的AUC为0. 69(95% CI:0. 60 ~ 0. 77),最佳截断值为8. 5,其预测CSVD高负荷的敏感度和特异度分别为72. 6%和64. 1%,提示较高的TyG指数对于CSVD高负荷具有一定的预测价值｡为了进一步分析TyG指数与CSVD总负荷的关系｡窦苗苗等纳入297例老年CSVD患者,平均年龄为(74. 3 ±8. 4)岁,将患者按照TyG 指数四分位数进行分组(Q1:<6.779 6,Q2:6. 779 6 ~7. 058 4,Q3:7. 058 5 ~7. 419 1,Q4:> 7. 419 1),并通过磁共振对患者CSVD的总负荷进行评估,多因素有序Logistic 回归结果显示,TyG指数上四分位组患者CSVD总负荷增加的风险是下四分位组患者的2. 164倍(OR = 2. 164,95% CI:1. 130 ~ 4. 150,P = 0. 020),提示TyG指数与老年人CSVD总负荷增加的风险呈正相关｡Zhang等根据CSVD总负荷评分,将CSVD患者分为轻度(0 分或1分,122例)､中重度(≥2分,175例)组,ROC曲线显示,与单纯的传统危险因素模型(包括年龄､性别､高血压病､卒中或TIA史､目前或曾经吸烟､未治疗的血脂异常､未治疗糖尿病､同型半胱氨酸和尿酸)相比,传统危险因素模型添加TyG 指数后对于诊断中重度负荷的CSVD的准确性显著提高[AUC分别为0. 802(95% CI:0. 752 ~ 0. 846)､0.745(95% CI:0. 692 ~ 0. 794);P = 0. 003],提示TyG指数可帮助更好地识别出CSVD 高危人群｡

5 TyG指数与CSVD患者认知障碍

认知障碍为CSVD 患者的主要临床表现,既往已有研究表明,HOMA-IR 与CSVD 患者通过蒙特利尔认知评估量表评估的认知障碍的风险增加密切相关｡近期多项研究开始关注TyG 指数与CSVD患者发生认知障碍的相关性｡Teng 等纳入308 例患有糖尿病的老年CSVD 患者,平均年龄为(70. 6 ±6. 1)岁,应用简易智能精神状态检查量表将所有患者分为无认知障碍组(158 例)和认知障碍组(150 例),多因素Logistic 回归分析结果显示,TyG指数是老年糖尿病CSVD 患者发生认知障碍的独立危险因素(OR = 2. 241,95% CI:1. 439 ~ 3. 490,P <0. 01);ROC 曲线显示,TyG 指数预测患有糖尿病的老年CSVD 患者发生认知障碍的AUC 为0. 671,最佳截断值为9. 015,敏感度为60. 0%,特异度为67.7%｡该研究还通过中介效应检验发现,重度CSVD 总负荷(CSVD 总负荷评分> 2 分)在较高TyG指数(> 9. 015)与认知障碍关联中具有部分中介效应,效应值为0. 040(95% CI:0. 003 ~ 0. 072,P =0. 022),中介效应占比为14. 2%,提示TyG 指数升高可能加剧了糖尿病患者的CSVD 总负荷,从而增加了认知功能损害的发生风险｡Jiang 等纳入280 例CSVD 住院患者,通过蒙特利尔认知评估量表评估患者的认知功能,将其分为认知障碍组(166 例)和非认知障碍组(114 例),结果显示,认知障碍组TyG指数明显高于非认知障碍组[4. 06(3. 89,4. 27)比3. 85(3. 59,4. 07),P < 0. 01],将TyG 指数作为分类变量时(Q1:≤ 3. 77,Q2:3. 77 < TyG 指数< 4. 00,Q3:4. 00 < TyG 指数< 4. 18,Q4:≥ 4. 18),TyG 指数上四分位组患者发生认知障碍的风险是下四分位组患者的4. 67 倍(OR = 4. 67,95% CI:1. 79 ~ 12. 16,P = 0. 002)｡另外ROC 曲线显示,TyG 指数预测CSVD 患者发生认知障碍的AUC 为0. 727(95% CI:0. 636 ~ 0. 779,P < 0. 01),最佳截断值为3. 94,敏感度为72.3%,特异度为62. 3%｡而郭啸鸣等纳入了275 例年龄≥ 60 岁的老年CSVD 住院患者,平均年龄为(67 . 7 ± 6 . 7)岁,通过蒙特利尔认知评估量表将研究对象分为认知障碍组(187 例)和非认知障碍组(88 例),采用ROC 曲线评估TyG 指数对CSVD 患者发生认知障碍的预测价值,结果显示,TyG 指数预测CSVD 患者发生认知障碍的AUC 为0. 70(95% CI:0. 64 ~ 0. 77,P <0.01),最佳截断值为8.78,敏感度为75. 4%,特异度为61. 4%｡两项研究中TyG 指数预测认知障碍最佳截断值差别较大的原因可能为:(1)不同的研究对象其三酰甘油和(或)空腹血糖水平不同;(2)两项研究均未排除使用降糖或降脂药物的患者,TyG 指数检测结果可能受此影响;(3)两项研究均为单中心､小样本的回顾性研究,可能造成数值差异较大｡

综上所述,TyG 指数对于预测CSVD 患者发生认知障碍有一定的价值,但这些研究均为小样本的回顾性研究,未来还需要更大样本量的前瞻性研究加以验证,找到TyG 指数在不同人群中预测CSVD 患者发生认知障碍的最佳截断值,对于防治CSVD 发展成认知障碍有重要意义｡

6 小结及展望

TyG 指数与WMH､腔隙､EPVS､脑萎缩等影像学标志物密切相关,并且在预测CSVD 总负荷及认知障碍方面也具有一定的潜力,可为CSVD 高危人群的早期识别和干预提供参考依据｡但是目前对于TyG 指数与CMB 和不同部位EPVS 的关系尚有争议,此外,尚未有研究证明TyG 指数与近期皮质下小梗死有关,值得进一步探讨,以深入了解IR 导致CSVD 发生发展的作用机制｡