拨开云雾见天日，守得云开见月明——一例发热患者病因追查

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前 言

患者女，30岁，未婚，2017年12月因“不明原因发热伴畏寒、寒战10天”入院，入院检查发现患者炎性指标明显升高，遂考虑感染所致发热，并进行了相应的抗感染治疗，但患者仍然反复发热，平均体温39℃左右，炎性指标无明显下降。

患者铁蛋白持续升高，结合患者贫血、脾大，需排除血液系统疾病或肿瘤，但骨髓及其他肿瘤标志物检查不支持诊断。住院期间患者出现关节疼痛、皮疹等症状，结合上升的炎性指标考虑自身免疫性疾病。

通过自身抗体谱检查，排除了其他结缔组织病，结合显着升高的铁蛋白、临床症状与病史得出诊断，可能为成人斯蒂尔病，经诊断性糖皮质激素治疗，发热得到迅速控制，支持诊断。

至2020年7月(出院两年半后)再入院，此时患者已婚并孕22周，因受凉后出现发热，测得最高体温39.0℃，再次伴发双侧腕关节肿痛，活动稍受限，伴双侧上肢、躯干散在皮疹，伴瘙痒感，伴肌肉酸痛。入院后检验与第一次住院检验结果极其相似，予糖皮质激素治疗很快好转出院，于2020年10月29日剖宫产一女，体重3050克。患者现已停药，未再复发。

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案例经过

患者女，30岁，未婚。入院10天前，无明显诱因出现发热，最高体温达40.4oC，伴畏寒、寒战、乏力、纳差、全身肌肉酸痛，无潮热、盗汗，伴咳嗽、咯白色粘液痰，无胸痛、胸闷、心悸、呼吸困难，自觉腰痛、尿不尽感，无尿急、尿痛、血尿，无腹痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐，外院抗感染治疗无效，以“发热待查”收入院。查体体温38.7℃，急性面容，肝肋下未触及，脾肋下一横指，浅表淋巴结无肿大。既往史：8月前“关节炎”，半年前患“荨麻疹”。家族史：其表兄有SLE病史。

入院后完善相关检查，血常规白细胞：15.6X10^9/L，中性粒细胞比率：85.3 ↑，淋巴细胞比率：10.6% ↓；红细胞：3.22×10^12/L，血红蛋白97g/L ↓ ；血小板：369×10^9/L ↑ 。血沉：35mm/h ↑ 。

感染指标：CRP：190.6mg/l ↑ ，降钙素原0.338ng/mL ↑ 。肝功：谷丙转氨酶：41U/L ↑，谷草转氨酶53U/L ↑，碱性磷酸酶151U/L ↑，乳酸脱氢酶319U/L ↑ 。凝血象：凝血酶原时间活动度：76.3% ↓ ，纤维蛋白原(Fbg)：6.26g/L ↑ ，D-D聚体：2.69mg/L ↑ ，FDP：10.9mg/L ↑ ；乙肝两对半未见异常。

贫血类：铁蛋白>2000ng/mL ↑ 。自身抗体谱：抗核抗体(1：320)阳性，抗RA33抗体IgG测定：35.07IU/mmL↑ 。甲功：甲状腺抗球蛋白抗体420.8IU/mmL↑ ，甲状腺过氧化物酶抗体 120.1IU/mlmL 。直接Coombs阳性(+)。心电图：窦性心律，正常心电图。

胸部CT平扫：1、双侧胸腔少量积液，邻近双肺下叶少许渗出灶，余双肺未见明显异常密度影。2、双侧胶窝淋巴结增多，部分稍大，肺门及纵膈淋巴结显示。3、心脏未见增大，心腔密度减低，心包未见明显积液。4、脾脏増大，胰腺饱满，周围脂肪间隙清晰。5、肝脏及双肾CT平扫未见明显异常。胃充盈不良，胃壁厚薄不均匀．6、腹腔未见明显积液，腹膜后未见明显肿大淋巴结。

妇科彩超：子宫双附件区未见明显异常。甲状腺彩超：甲状腺回声不均匀改变，甲状旁腺区未见明显异常，甲状腺周围淋巴结增大。

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检验案例分析

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细菌性感染？

患者入院查白细胞：15.6X10^9/L，中性粒细胞比率：85.3 ↑，超敏CRP：190.6mg/L ↑ ↑，降钙素原(PCT)0.338ng/mL↑。CRP为一种急性时相反应蛋白，在很多炎性感染和非炎性感染中都可升高。

PCT是降钙素的前体蛋白，在脓毒症和严重感染时会明显升高。此患者的CRP高于正常值的20倍左右，如果考虑感染则提示严重的细菌性感染，但PCT升高并不明显，后抗感染的过程中多次监测两项指标，CRP虽然相对于首次有下降但一直维持在100mg/L以上，PCT却维持在0.5ng/mL左右，从PCT的感染程序图(见图1)判断两者提示诊断不一致。

除此之外也进行了血、尿、痰、骨髓培养、常见病原学抗原抗体检查结果都为阴性，综合以上不考虑单纯感染，但不排除其他疾病合并的局部感染。

图1 PCT检测用于感染鉴别诊断程序图

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肿瘤？

患者血细胞检查提示轻中度贫血，为正细胞正色素性贫血。检查贫血类指标，其中铁蛋白>2000ng/mL ↑ ↑(参考范围30-400ng/mmL显着升高。铁蛋白在感染、白血病、肿瘤、肝衰竭等多种疾病中都会 升高，通常认为显着增高的铁蛋白在风湿性免疫疾病和血液肿瘤比较 常见。

考虑患者脾大、淋巴结肿大，完善了骨髓检查和各种肿瘤标志 物检查均未见异常，也无相关的临床表现以及病史支撑，暂不考虑肿瘤。

03

自身免疫性疾病？成人斯蒂尔病？

白细胞、CRP、血沉、Fbg、D-D聚体等炎性指标升高，甲状腺抗球蛋白抗体阳性，甲状腺过氧化物酶抗体阳性，直接Coombs阳性(+)，以上均提示自身免疫性疾病，不排除桥本氏甲状腺炎。自身抗体谱：抗核抗体阳性，抗 RA33抗体阳性提示风湿性疾病。

但其余抗RF抗体、抗CCP抗体、抗Sm抗体等自身抗体均阴性，排除RA、SLE等常见风湿性疾病。铁蛋白这一指标超出参考范围5倍以上，在自身免疫性疾病中以成人斯蒂尔疾病和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症较常见。结合肝功能异常、白细胞数升高(>10×10^9/L)且多次中性粒细胞>80%均支持成人斯蒂尔病的诊断。

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临床案例分析

1、从检验结果诊断：

患者CRP、铁蛋白这两项指标多次维持在高水平，PCT升高不明显，骨髓检查、肿瘤标志物阴性排除血流感染、肿瘤。自身抗体谱抗核抗体低滴度阳性，甲状腺相关抗体阳性，直接Coombs阳性(+)，均提示自身免疫性疾病。自身抗体谱除抗核抗体低滴度阳性外其余抗体全部阴性，白细胞升高以中性粒细胞为主，肝功能异常，铁蛋白高于正常范围5倍以上，均提示成人斯蒂尔病。

2、从临床症状及体征诊断：

患者反复发热，体温39℃左右，抗感染治疗无效，无肿瘤性疾病证据。患者发病早期出现咽痛，伴随脾大、淋巴结肿大、关节疼痛，以及与发热相关的一过性皮疹，无明显瘙痒感，不伴晨僵，无关节变形、雷诺现象、光过敏，临床表现与其它自身免疫性疾病不符。

3、从治疗效果诊断：

患者发病后即开始抗感染治疗，抗生素逐代升级，患者仍然反复发热，治疗无效，用糖皮质激素后体温恢复正常，关节疼痛和皮疹也很快缓解，铁蛋白也有一定的下降。

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知识拓展

成人斯蒂尔病(AOSD)

是一组病因不明的临床综合征，主要以高热、一过性皮疹、关节炎、关节痛、咽痛和白细胞计数升高及中性粒细胞比例增高为主要表现，常伴有肝、脾、淋巴结肿大。AOSD全球发病率为0.16~0.4/10 万，20~40岁发病率最高，约占70%，女性稍多于男性。

发热、皮疹、关节痛/关节炎是AOSD最主要的临床症状和体征，淋巴结肿大、肝脾大、腹痛、胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎也可见于本病，神经系统病变、肾脏损害少见，少数严重病人可出现急性肝衰竭、呼吸功能衰竭、充血性心力衰竭、弥散性血管内凝血及司血细胞综合征等。

AOSD临床表现差异大、缺乏特异性，常难与其他系统损害性疾病、感染性疾病等相鉴别。目前使用的诊断标准中日本标准(Yamaguchi标准)被认为诊断AOSD准确性最好，敏感性为78.57%~96.2%，特异性为 87.1%~92.1%。

Yamaguchi标准

主要标准：(1)发热≥39℃并持续1周以上；(2)关节炎/关节痛持续2周以上；(3)典型皮疹；(4)白细胞≥10×109/L且80%以上为多形核白细胞。

次要标准：(1)咽痛；(2)淋巴结和(或)脾大；(3)肝功能异常；(4)类风湿因子和抗核抗体阴性。

排除标准：排除肿瘤性疾病、感染性疾病和其他风湿性疾病。

诊断：否定排除标准后，符合5条或以上(其中主要标准必备至少2条)可考虑诊断AOSD。

C反应蛋白

1、血清CRP水平是指示细菌感染的一项敏感而客观的指标，细菌感染时血清CRP的水平可以中等度至明显升高，阳性率可达90%以上。而病毒等感染时CRP水平多正常或轻度升高，因此可以帮助细菌感染与非细菌感染的鉴别诊断。不仅如此CRP水平还与感染范围和感染严重程度有一定关系。各种细菌感染均可引起CRP水平的升高， 10~99 mg/L 提示局灶性或浅表性感染， ≧ 100 mg/L 提示败血症或侵袭性感染等严重情况[1]。

2、CRP除了参与急性时相反应和防御感染外，还参与清除和处理受损、死亡细胞及细胞核自身抗原。有学者Volanalis和Kapland[2]等研究发现C多糖与CRP结合的配体是磷酸胆碱(PC)，在钙离子存在的情况下，CRP通过与PC结合而识别受损细胞、死亡细胞和部分病原体，CRP与C1q直接结合而激活补体，促进病变和死亡细胞的清除，结合核抗原并使自身抗原躲避免疫系统监视或加强其清除，因此CRP可以用于评估自身免疫性疾病。

降钙素原(PCT)

人类降钙素的前体物质，是一种无激素活性糖蛋白，主要由神经内分泌细胞(包括甲状腺、肺和胰腺组织细胞)表达，经酶切分解为降钙素、羟基端肽和安吉端肽。血清PCT的升高与细菌感染密切相关，在全身系统性严重感染中早期即可升高，经抗生素治疗感染控制后会下降。

在病毒感染及局部细菌感染而无全身表现时仅轻微升高，该指标被用作全身严重感染或败血症时的一个重要观察指标。可区分细菌性感染和非细菌性感染，对无菌性炎症反应、肿瘤、自身免疫疾病无反应或轻度反应，且不受机体免疫抑制状态的影响[3]。

CRP和PCT异同点比较

血清铁蛋白

血清铁蛋白是铁贮存的主要形式，是缺铁性贫血、肝脏疾病检查常用的检测指标，与多种生理、病理过程有关。血清铁蛋白的表达和分泌受多种因素影响，包括铁、细胞因子、激素和氧化应激反应。

铁蛋白在很多情况下都可以升高，在临床上是多种疾病的非特异性指标，像感染、风湿免疫性疾病、恶性肿瘤、铁超载、肝衰竭、肾衰竭等。虽然高铁蛋白血症(MHF)可见于多种情况，但通常认为MHF多见于 风湿免疫性疾病(如AOSD)、血液恶性肿瘤、HLH等临床情况[4]。

有研究表明[5]血清铁蛋白对于成人斯蒂尔病的诊断在2500ug/L具 96.51%的特异性，83.33%的阳性预测值；而血清铁蛋白在750ug/L以下，则有91%的阴性预测值。

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检验案例总结

患者因发热待查入院，入院检查白细胞升高以中性粒细胞为主要表现，且CRP和PCT升高考虑细菌性感染，后抗感染的过程中多次监测几项指标，CRP虽然相对于首次有下降但一直维持在100mg/L以上 (可能与斯蒂尔病活动度有关)，PCT却维持在0.5ng/mmL两者变化不一致。

各项病原学检查均为阴性。与临床沟通患者仍然反复发热，体温仍然维持在较高水平。考虑患者血细胞分析提示贫血，有淋巴结大、脾大，建议临床完善贫血类、骨髓检查。检查结果铁蛋白显着升高，超正常范围5倍以上，骨髓检查阴性。铁蛋白异常升高在肿瘤、肝衰竭、风湿性疾病等疾病中较常见，积极完善肿瘤标志物检查全阴性。

与临床沟通患者出现皮疹、关节疼痛症状，积极完善自身免疫性疾病相关检查，支持自身免疫性疾病的诊断，自身抗体谱抗体除抗核抗体弱阳性外全部阴性，排除常见的结缔组织病，最后结合检验结果和临床表现最后确诊为成人斯蒂尔病。

此次检验为临床的一系列排除性诊断起了重大的作用，个别突出性升高的指标为临床的正确诊断指明了方向、缩小了诊断范围，也为最终的诊断提供确凿而完整的实验室证据。

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临床案例总结

成人斯蒂尔病为一个罕见疾病，临床表现不具特异性，容易与其他疾病混淆，因此排除性诊断为必然过程，检验检查成为了排除性诊断的有力证据。此患者以发热待查入院，导致发热的疾病众多，临床排查中从炎性指标的矛盾变化，抗感染治疗无效和病原体学检查阴性结果排除了感染性疾病。

而铁蛋白指标显着升高，骨髓、肿瘤标志物检查排除了恶性肿瘤。通过自身抗体谱排除了常见的自身免疫性疾病，经过诊断性治疗的验证得出最终诊断。自身免疫性疾病在育龄女性更多见，不明原因发热患者中，此例的诊断思路有一定参考价值。自身免疫性疾病对女性患者健康威胁较大，包括生育影响，此患者得以明确诊断并顺利生育，结局满意。

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专家点评

重庆大学附属三峡医院医学检验科 李波

成人斯蒂尔病是一种少见、原因不明的全身性自身炎症性疾病，是临床上发热待查疾病的主要病种之一，其临床特征非特异性，容易造成误诊和漏诊。本案例分别从临床和检验两个角度进行了深度分析并做出了一系列排除性诊断，为最终的诊断提供了证据支撑。

该案例充分表明了检验与临床的有效合作对疾病诊断的重要性。对临床医生而言对超出自己经验、认知的新情况，应理性分析、主动与检验科沟通共同查找真相。于检验科而言应紧密联系临床，让数字化的检验结果转化为有效的诊疗信息，正确作用于诊疗决策才是其核心价值观。

参考文献

[1]张晓慧，李光韬，张卓莉，C反应蛋白与超敏C反应蛋白的检测及其临床意义[A].中华临床免疫和变态反应志，2011，5(1)：74-75

[2]Volanakis JE，Kaplan MH.Specificity of C-reactive protein for choline phosphate residues of pneumococcal C-polysaccharide[J].Proc Soc Exp Biol Med，1971，136：612-614.

[3]中华医学会儿科分会医院感染管理与控制专业委员会，血清降钙素原检测在儿童感染性疾病中的临床应用专家共识[S].中华儿科杂志，2019，57 (1) ：9-15

[4]高伟波，石茂静，张海燕，吴春波，朱继红，显着高铁蛋白血症与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的相互关系[A].北京大学学报(医学版)，2021，53(5)：923-924

[5]连帆，杨岫岩，梁柳琴，叶玉津，詹钟平，许韩师，血清铁蛋白水平对成人斯蒂尔病诊断的临床价值[J].中华风湿病学杂志.2005，9(6)：338-341