Cell Metab：中国科学技术大学刘强团队发现调控脑衰老的新分子

线粒体嵴，线粒体内膜的褶积，随着年龄的增长，其结构发生异常变化。然而，潜在的分子机制及其对大脑衰老的贡献在很大程度上是难以捉摸的。

2024年3月7日，中国科学技术大学刘强团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Aging-induced tRNA^Glu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization”的研究论文，该研究观察到Glu-5’tsRNA-CTC的年龄依赖性积累，这是一种来自核编码tRNA^Glu的转移RNA衍生的小RNA (tsRNA)，在谷氨酰胺能神经元的线粒体中。

线粒体Glu-5’tsRNA-CTC破坏mt-tRNA^Leu和亮氨酸-tRNA合成酶2 (LaRs2)的结合，损害mt-tRNA^Leu氨基酰化和线粒体编码蛋白翻译。线粒体翻译缺陷破坏嵴组织，导致谷氨酰胺酶(GLS)依赖的谷氨酸形成受损和突触体谷氨酸水平降低。此外，减少Glu-5’tsRNA-CTC可以保护衰老的大脑免受线粒体嵴组织、谷氨酸代谢、突触结构和记忆的年龄相关缺陷。因此，除了阐明正常线粒体嵴超微结构在维持谷氨酸水平中的生理作用外，该研究还定义了tsRNAs在脑衰老和与年龄相关的记忆衰退中的病理作用。

线粒体嵴，突出到线粒体基质的内陷，容纳许多酶嵴经常随着年龄的增长在结构上表现出异常的变化，然而，导致这些缺陷变化的原因仍然是难以捉摸的。线粒体嵴超微结构的维持是维持嵴上呼吸酶正常工作的必要条件。线粒体嵴超微结构缺陷导致膜内结合酶活性降低谷氨酰胺酶(GLS)是一种嵴驻留酶，催化谷氨酸的产生并补充神经元细胞内谷氨酸。谷氨酸是最丰富的神经活性氨基酸，也是大脑中主要的兴奋性神经递质在大脑衰老过程中，谷氨酸水平逐渐降低，这通常伴随着记忆力下降，这是大脑衰老的一种常见表型，研究人员推测年龄相关的嵴缺陷通过改变GLS水平扰乱谷氨酸代谢并损害记忆功能。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

tsRNAs是一类丰富的非编码小RNAs，由tRNAs在各种胁迫下裂解产生，参与多种生理和病理过程。大多数已鉴定的tsRNA通过改变mRNA代谢或蛋白质翻译来调节基因表达；然而，细胞器特异性tsRNA的鉴定和功能表征在很大程度上仍然难以捉摸。

该研究显示，tRNA^Glu衍生的tsRNA Glu-5’tsRNA-CTC随着年龄的增长特异性地积累在谷氨酸能神经元的线粒体中，导致嵴组织被破坏，GLS依赖性谷氨酸的产生减少。该研究为大脑衰老过程中谷氨酸减少和记忆力下降提供了机制解释。

中国科学技术大学特任副研究员李定丰为论文的第一作者，刘强教授为论文的通讯作者。本研究也得到了中国科学技术大学申勇教授，薛天教授，汪铭教授的大力支持，以及实验中心任继树和施荣华两位老师的帮助。该项研究得到了基金委、科技部以及中科院基金的资助。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00057-3