【Blood Cancer J】498例冒烟型骨髓瘤基于风险分层的临床特征和预后

冒烟型骨髓瘤

冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM) 是一种浆细胞疾病，有可能进展为活动性多发性骨髓瘤 (MM)，通常为无症状，直到在常规实验室检查中确诊。SMM患者在15年内的进展风险为73%，诊断后前几年的进展风险最大：前5年每年10%，后5年每年3%，后10年每年1%。然而 SMM 的患者预后存在很大差异，部分患者在其一生中始终未进展或进展为活动性 MM 的速度非常慢，而其他患者经历快速转化。

SMM进展为MM的风险可影响预后，已有多个SMM的风险分层模型，包括梅奥20/2/20模型（受累与未受累游离轻链[FLC]比值>20，血清M蛋白>2g/dL，骨髓浆细胞浸润>20%），可将患者分为低、中和高危，2年时进展为活动性MM的风险分别为9.7%、26.3%和 47.4%。IMWG验证了梅奥模型并评估了在其基础上纳入细胞遗传学异常（包括t[4；14]、t[14；16]、+1q和/或 del13q/单体13），确定了具有≥3个风险因素的高危SMM患者，2年内进展为 MM 的风险为63%。捷克骨髓瘤组开发了一个风险分层模型，使用血清参数（FLC比值>30、免疫麻痹（immunoparesis）和血清M蛋白≥2.3g/dL）确定了一组超高危SMM 患者，这些患者在2年内进展为活动性 MM的风险估计为80%。

捷克学者利用捷克单克隆丙种球蛋白病登记研究 (RMG) 的数据，将患者使用 Mayo 20/2/20 标准进行风险分层为高危和非高危（低/中危）SMM，评估并比较了 SMM 患者的临床特征和预后，包括欧洲人群的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。研究结果近日发表《Blood Cancer Journal》。

研究结果

该研究回顾性纳入RMG的498例SMM患者（排除活动性MM以及诊断SMM后90天内启动MM治疗的患者），其中174例 (34.9%) 符合梅奥20/2/20的高危 SMM标准，324例 (65.1%) 符合非高危标准（包括中危和低危；表1）。高危患者研究的中位随访时间为63.9个月，非高危患者为66.7个月。纳入分析的4例患者在2000年之前确诊（高危n=1；非高危n=3）.

基线人口统计学和临床特征

两风险组之间 SMM 诊断时的中位患者年龄相似，大多数患者的年龄在51-80岁之间（表1），高危组和非高危组之间的性别分布无显著差异。两个风险组之间的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态也相似，大多数患者的 ECOG 体能状态为0或1（高危94.8%；非高危94.1%）。在高危与非高危组中，中位 BMPC % 分别为29.3%和15.0%(p<0.001)，FLC比值分别为27.6和5.3(p<0.001)。超过半数的高危 SMM 患者 (50.6%) 有2种免疫球蛋白的免疫麻痹，而非高危 SMM 患者为20.7%(p<0.001)。

一线(1L) MM治疗

总体而言，所有 SMM 患者中57%接受了 1L MM 治疗，高危组高于非高危组（76.4% vs 46.6%，p<0.001；表2）。两组治疗都主要是含 PI 和/或 IMiD 的方案（高危患者分别为35.6%和20.1%；非高危患者分别为25.0%和13.8%）。较少患者接受含抗 CD38 的治疗方案（高危患者n=5[2.9%]；非高危患者n=7[2.2%]）。

至事件（包括PFS、PFS2和OS）发生的结局

PFS 定义为从索引日期至 MM 诊断或全因死亡的时间，以先发生者为准。从 SMM 诊断到活动性 MM 诊断的中位 PFS 总体为33.3个月，高危患者显著短于非高危患者（高危 vs 非高危为13.2 vs 56.6个月，p<0.001；图1）。

此外与非高危患者相比，高危患者的进展或死亡风险更高（表3）。

在接受 1L MM 治疗的患者 (n=284) 中，1L治疗的中位 MM 后至进展时间为26.6个月，两风险组间相似（高危 vs 非高危为27.5 vs 25.7个月，p=0.368；图2），且进展或死亡风险相似（表3）。在按 1L 治疗分层的分析中，仅含 PI 的治疗方案、含 IMiD 的治疗方案和细胞毒性治疗方案分层有足够的患者进行有意义的评价，3个分层风险组之间 1 L 治疗后 MM 后进展无显著差异。

PFS2 定义为从索引日期至 1 L 治疗活动性 MM 时疾病进展或全因死亡的时间，以先发生者为准。中位 PFS2 为71.8个月，高危患者显著短于非高危患者（高危49.9个月 vs 非高危84.9个月；p<0.001；图3），高危患者进展或死亡风险增加（表3）。

总计35.9%的患者在随访期间死亡，包括80例 (46.0%) 高危患者和99例 (30.6%) 非高危患者。死亡原因（骨髓瘤相关或非骨髓瘤相关）见表4。高危组中约一半的死亡和非高危组中约三分之一的死亡是由骨髓瘤相关事件导致。

OS 定义为从索引日期至全因死亡的时间。整个患者人群的中位 OS 为121.7个月（高危vs 非高危93.2 vs 131.1个月，p=0.012；图4）。与非高危患者相比，高危患者的死亡风险更高（表3）。在约24个月随访之前，患者的年生存率相似；约36个月后观察到高危和非高危患者之间的 OS 率差异，在60个月和120个月时间隔已经>10%（分别为70.5% vs 80.9%和43.2% vs 54.7%）。

总结

该研究纳入498例SMM患者，其中174例 (34.9%) 归类为高危，324例 (65.1%) 归类为非高危。中位随访时间约为65个月。随访期间，高危较非高危组中接受 1L MM 治疗的患者更多 (76.4% vs 46.6%，p<0.001)。高危患者的PFS、PFS2和 OS 显著短于非高危患者（分别为13.2 vs 56.6个月，p<0.001；49.9 vs 84.9个月，p<0.001；93.2 vs 131.1个月，p=0.012）。

来自 RMG 数据库的这些真实数据表明，高危SMM 患者（使用 Mayo 20/2/20 标准定义）比非高危 SMM 患者更有可能进展为活动性MM。此外，在整个人群中，与非高危 SMM 患者相比，高危 SMM 患者进展为活动性 MM 的速度更快。高危 SMM 患者的中位PFS（13.2个月）短于既往研究报告；高危 SMM 患者的 OS 也比非高危 SMM 患者差。约24个月内，两风险组之间的年生存率相似，但36个月后观察到 OS 差异。高危患者的 PFS2 也短于非高危患者，但PFS2可能受到 1L MM 治疗类型的影响。

该分析增加了越来越多的证据，即风险分层可用于识别最有可能出现较差结局的 SMM 患者。但也需要进行额外的研究来评估 SMM 管理对 MM 结局的影响，并评价 SMM 早期治疗患者与 MM 诊断时的结局；关于高危 SMM 患者早期干预是否可延迟甚至可能预防活动性 MM 发作的信息，对于患者、临床医生和决策者至关重要。

参考文献

Sandecka V,et al. Clinical characteristics and outcomes in risk-stratified patients with smoldering multiple myeloma: data from the Czech Republic Registry of Monoclonal Gammopathies.Blood Cancer J . 2023 Sep 27;13(1):153. doi: 10.1038/s41408-023-00906-7.