Nat Rev Cancer：科学家揭示转录因子Cut调控作用

近日，国际著名评论杂志Nature Reviews Cancer在线刊登了一篇评论文章“Tumorigenesis: Cut here for differentiation，”，文章揭示了转录因子Cut的功能。扰乱分化与细胞凋亡的调节已知促进了癌症的发展，但这两个过程之间的关联却一直没有搞清。Ingrid Lohmann和同事如今发现了几个重要的信号通道，通过转录因子Cut（被ct所编码）来调节这两个结果。

Cut的表达定义了一个特殊的细胞（filzkörper细胞）子集，后者能够形成黑腹果蝇的部分呼吸系统。删除ct导致filzkörper细胞在发育的幼虫中的缺乏，然而，假设Cut还与细胞凋亡的调节有关，作者着手确定是否这些细胞的损失起因于分化的缺失，或细胞凋亡的诱导。他们发现，在早期胚胎中，促凋亡基因收割因子（rpr）的表达在ct缺乏的filzkörper前体细胞重被增多了，并且这与细胞凋亡在这些细胞中的诱导有关。利用计算以及在体外的方法，作者在rpr编码区域附近发现了一个高度保存的Cut结合位点，Cut在这里能够结合并直接抑制rpr转录。

通过细胞凋亡抑制基因p35的表达，使得ct在filzkörper前体细胞中的缺乏导致对细胞凋亡的阻碍的事实表明，Cut也是促进filzk？rper细胞系分化所必需的。作者还发现，Cut在其他细胞类型中的表达也具有类似的功能——通过rpr抑制防止细胞凋亡，并促进分化。

由于分化的减少已知促进了肿瘤发生，作者研究了是否Cut活性的减少是否在黑腹果蝇模型眼部肿瘤的发育中产生了任何影响。有趣的是，单单ct的减少仅是最低限度增加了肿瘤的发育，而当细胞凋亡被阻碍后，这种增加是巨大的。假设ct损失能够诱导细胞凋亡，有趣的是，ct损失仍然对肿瘤生长有积极作用。作者发现，这是因为ct的损失导致了PI3K的表达，后者能够促进细胞增生，同时ct损失还通过整合素表达以及金属蛋白酶组织抑制因子（Timp）表达的调节改变了细胞粘附。当细胞凋亡被抑制，这便导致了继发肿瘤的形成，以及肿瘤细胞在血淋巴（黑腹果蝇循环系统的流体）中的存在。有趣的是，对rpr调节区域更进一步的分析表明，POU域包含的转录因子——与细胞分化有关，例如缺乏腹侧静脉（Vvl）——也能够与这一区域结合，并在它们的功能被抑制时，抑制rpr表达并促进肿瘤形成。

这些发现对于果蝇都非常适合，但它们也与人类疾病有关吗？同源蛋白质CUX1和CUX2是脊椎动物的Cut同系物，并且它们与种系的发展和细胞凋亡的抑制有关，同时被联系到细胞发育上。由于促凋亡基因PUMA的表达，在一个胰腺癌细胞系中的CUX1抑制还导致了细胞凋亡水平的增加。这些研究结果表明，细胞分化的能力可以被联系到细胞凋亡的抑制，并且破坏这一循环能够促进肿瘤的发展。（生物谷Bioon.com）

doi:10.1038/nrc3259
PMC:
PMID:

Tumorigenesis: Cut here for differentiation

Nicola McCarthy

Disrupting the regulation of differentiation and apoptosis is known to contribute to cancer development, but the mechanistic links between these two processes are not always evident. Ingrid Lohmann and colleagues have identified several important signalling pathways through which the transcription factor Cut (encoded by ct) regulates both of these outcomes.