BRAIN：线粒体UQCRC1突变导致常染色体显性帕金森氏症伴多发性神经病
2020-12-31 MedSci原创 MedSci原创
帕金森氏病是一种具有多种病因的神经退行性疾病。然而，在许多多发性疾病家庭中，有关遗传易感性仍然未知。
帕金森氏病是一种具有多种病因的神经退行性疾病。然而，在许多多发性疾病家庭中，有关遗传易感性仍然未知。这项研究旨在鉴定导致家族性帕金森氏病的新基因。在索引家族的三个受影响成员中进行整个外显子组测序，这些成员患有迟发性常染色体显性帕金森病和多发性神经病。在线粒体泛醇-细胞色素C还原酶核心蛋白1（UQCRC1）基因中鉴定了一个新的杂合取代c.941A> C（p.Tyr314Ser），与家庭内的疾病共隔离。对699例常染色体显性帕金森病无关帕金森氏病先证者和1934年散发性帕金森氏病患者的进一步分析显示，家族性帕金森氏病先证者UQCRC1的另外两个变异，即c.931A> C（p.Ile311Leu）和伴随等位基因剪接突变（c.70-1G> A）和移码插入（c.73_74insG，p.Ala25Glyfs * 27）。来自健康参与者的1077个对照和Taiwan Biobank外显子组数据库中未出现替代（n = 1517个外显子组）。然后，使用基于CRISPR / Cas9的敲入人多巴胺能SH-SY5Y细胞系，果蝇和小鼠模型，测定了鉴定出的罕见变异的致病性。突变的UQCRC1表达导致SH-SY5Y细胞中的神经突变性和线粒体呼吸链功能障碍。 UQCRC1 p.Tyr314Ser敲入的果蝇和小鼠模型显示出年龄依赖性的运动缺陷，多巴胺能神经元丢失，周围神经病变，呼吸链复合物III活性受损和黑质神经元中异常的线粒体超微结构。此外，腹膜内注射左旋多巴可以显著改善UQCRC1 p.Tyr314Ser突变敲入小鼠的运动功能障碍。综上所述，本研究的体外和体内研究支持家族性帕金森病中罕见的UQCRC1变异的功能性致病性，发现扩大了帕金森氏病中线粒体复合体III功能障碍的另一个环节。
原文出处：
Chin-Hsien Lin, Pei-I Tsai, Han-Yi Lin, Mitochondrial UQCRC1 mutations cause autosomal dominant parkinsonism with polyneuropathy.
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