Nature：揭示固有免疫和获得性免疫在阿尔兹海默病中的关键致病机理
2023-03-24 Lily brainnew神内神外 发表于上海
揭示了神经免疫微环境在阿尔兹海默病中的作用机制，并探索了神经受损的原因，进而为神经退行性病变的干预提供了全新的视角和手段
导读：圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员研究了由tau蛋白引起的阿尔茨海默氏症样脑损伤的小鼠，发现小胶质细胞吸引可以杀死脑细胞的强大T细胞。通过阻断这些T细胞的进入或激活，研究人员能够预防大部分神经变性。这项发表于《自然》杂志的研究表明，靶向T细胞可能是预防神经变性和治疗阿尔茨海默病和其他tau病的有效方法。
阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，主要表现为渐进性认知功能衰退和大脑萎缩。AD可分两个主要阶段发展：首先，β淀粉样蛋白斑块开始形成——斑块可以积聚数十年而对大脑健康没有明显的影响；但最终，tau蛋白也开始聚集，标志着第二阶段的开始。从那里开始，疾病迅速恶化：大脑萎缩、神经细胞死亡、神经变性扩散，患者开始变得难以思考和记忆。
小胶质细胞（一种大脑常驻免疫细胞）及其在阿尔茨海默氏症中的作用已经得到了深入研究。随着淀粉样蛋白斑块的积聚，小胶质细胞变得活化和功能失调；此外，一旦tau蛋白开始聚集，更是加剧了这种情况。小胶质细胞功能障碍加重了神经变性并加速疾病进程。
许多正在开发的、以研究免疫为重点的阿尔兹海默症药物都是针对小胶质细胞的。因为小胶质细胞常驻于大脑，所以如果在错误的时间或以错误的方式被激活，它们就可能会伤害脑组织。近日，一项来自圣路易斯华盛顿大学医学院的最新研究表明，小胶质细胞与另一种免疫细胞——T细胞——共同合作导致了神经变性。
3月8日，来自于华盛顿大学医学院的陈晓颖等研究人员（David Holtzman课题组）在《自然》（Nature）杂志发表题为：Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy 的研究论文，揭示了神经免疫微环境在阿尔兹海默病中的作用机制，并探索了神经受损的原因，进而为神经退行性病变的干预提供了全新的视角和手段。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05788-0
该研究分析了Aβ和Tau两种阿尔兹海默病小鼠模型，结合临床阿尔兹海默病病人脑样本，揭示了神经纤维缠结相关的异常固有免疫应答和获得性免疫应答是神经元死亡和脑萎缩的核心驱动力，干预这些异常固有免疫应答和获得性免疫应答均能有效的阻止神经元死亡和脑萎缩，并能有效减轻神经纤维缠结病理表型。
第一作者Xiaoying Chen博士是神经病学讲师，她想探索被较少研究的其他免疫细胞在神经变性中的作用。她分析了小鼠大脑中经过基因工程改造的免疫细胞，以模仿人类阿尔茨海默病的不同方面，进而寻找免疫细胞群在疾病过程中发生的变化。
为了反映人类阿尔兹海默症疾病的早期阶段，研究者在两种小鼠品系中建立了广泛的淀粉样蛋白沉积物，这些小鼠没有发生脑萎缩。第三种小鼠品系代表了疾病后期，它们在9个半月大时出现了tau蛋白纠缠、脑萎缩、神经变性和行为缺陷。第四种小鼠品系作为对照组，没有出现淀粉样斑块、tau蛋白纠缠或认知障碍。
通过富集Aβ和Tau两种阿尔兹海默病小鼠模型中的免疫细胞，单细胞表达谱无偏好性系统地解析了Aβ和神经纤维缠结两种病理改变相关的免疫细胞全谱系特征，惊奇的发现在脑萎缩的Tau 阿尔兹海默病小鼠模型海马、梨状皮层等脑区，除了作为固有免疫细胞的小胶质细胞发生显著变化外，以T细胞为代表的获得性免疫细胞同样大量富集在神经纤维缠结神经元周围，并且和脑萎缩显著正相关。
在脑萎缩的Tau 阿尔兹海默病模型小鼠海马、梨状皮层等脑区，除了作为固有免疫细胞的小胶质细胞发生显著变化外，以T细胞为代表的获得性免疫细胞同样大量富集在神经纤维缠结神经元周围，并且和脑萎缩显著正相关。
APOE是阿尔兹海默病的重要风险基因，在带有AD高风险亚型APOE4的小鼠中，T细胞具有更高程度的募集。另外，在APOE敲除之后，T细胞减少，小胶质细胞的激活减弱。这些结果证明APOE不仅调控脂质代谢，其在神经免疫应答中起到重要作用。重要的是，临床阿尔兹海默病病人脑样本同样证实了T细胞脑实质浸润与神经纤维缠结及阿尔兹海默病严重程度的正相关性。
机制研究发现，小胶质细胞和T 细胞存在正反馈作用，激活型小胶质细胞招募T细胞浸润，进而促进T细胞从Naïve状态发展为激活或耗竭状态。T细胞表面受体（T cell surface receptor, TCR）免疫单细胞分析发现，T细胞招募到脑实质后发生特异性TCR富集，表明其接受了特异抗原递呈并发生了克隆性扩增。通过CSF1受体抑制剂PLX3397清除小胶质细胞或给予T细胞中和抗体清除T细胞，打破异常的固有免疫应答和获得性免疫应答, 脑实质中T细胞的数量显著下降，Tau阿尔兹海默病小鼠模型的脑萎缩、神经纤维缠结病理变化、小胶质细胞的活化以及动物的学习记忆均显著改善。
干预固有免疫应答和获得性免疫应答，脑实质中T细胞的数量显著下降，Tau阿尔兹海默病模型小鼠的病理表型和学习记忆能力显著改善。
该论文的资深作者David M. Holtzman博士表示：“让我非常兴奋的是，如果你阻止T细胞进入大脑，它们会阻止大部分神经变性，科学家们已经投入了很多精力来寻找通过影响tau或小胶质细胞来预防神经变性的疗法。然而，先前还没有研究可以对T细胞做些什么来预防神经变性。这项研究强调了一个需要更好地理解和治疗探索的新领域。”
参考资料：
https://scitechdaily.com/new-alzheimers-treatment-strategy-blocking-t-cells-to-prevent-neurodegeneration/
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