大幅提高乙肝表面抗原转阴率！这次由siRNA疗法完成，发表在顶刊“新英格兰医学杂志”

丙肝病毒感染，已经达到治愈；HIV感染所致的艾滋病，已经达到“带病毒、但不传染、不发病”；但乙肝却长期没有大的进展。

一方面，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的健康问题，影响着近3亿人，增加患者患肝硬化、肝细胞癌以及肝外表现的风险，严重影响生活质量并可能导致早死。

目前的标准治疗方案，包括聚乙二醇干扰素的有限疗程治疗和终身的核苷或核苷酸类似物（NA）治疗，虽然能抑制病毒复制，但很少能实现功能性治愈，即治疗结束后24周内持续的HBsAg转阴和不可检测的HBV DNA。功能性治愈与降低肝细胞癌、肝硬化等风险相关，是治疗的主要目标。

为了提高转阴率，研究者正在探索新的治疗方法，包括Xalnesiran，这是一种针对HBV基因组的小干扰RNA分子，以及Ruzotolimod，一种TLR7激动剂，它们可能通过减少抗原负荷和恢复免疫反应来提高治愈率【1】。

2024年12月4日，由中国医生科学家侯金林、张文宏等主导的Piranga研究小组，在国际顶级医学期刊 New England Journal of Medicine 上发表题为 Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B 的研究论文 【2】。本研究旨在评估Xalnesiran单独或联合免疫调节剂的疗效和安全性，为慢性HBV感染者提供新的治疗选择，改善预后和生活质量。

研究发现，在通过NA治疗实现病毒学抑制的慢性HBV感染者中，Xalnesiran联合免疫调节剂治疗在治疗结束后24周内HBV感染者HBsAg阴转率可达到3%~23%，安全可控。

主要研究内容和结果

Piranga研究是一项多中心、随机、对照、适应性、开放标签的2期临床试验，旨在评估xalnesiran单药或联合治疗在慢性HBV感染者中的疗效与安全性。

研究由F. Hoffmann–La Roche发起。

全球共纳入159例年龄18~65岁的患者，这些患者均既往接受至少12个月的NA单药治疗，且在入组前6个月HBV DNA水平低于20 IU/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平不超过正常范围上限的1.5倍。患者被随机分为五组，分别接受不同剂量的xalnesiran单药治疗或联合ruzotolimod、聚乙二醇干扰素α(Peg-IFN α-2a)的组合治疗，以及NA治疗（对照组）。研究包括48周治疗期和48周随访期，以评估治疗后的病毒学和生化指标变化，探索HBsAg清除的潜力并制定个性化的停药标准。

Xalnesiran治疗效果：

• 主要终点：治疗结束24周HBsAg阴转（HBsAg水平<0.05 IU/ml）比例为：

• 组1：100 mg Xalnesiran：7%

• 组2：200 mg Xalnesiran：3%

• 组3：200 mg Xalnesiran+Ruzotolimod 150 mg：12%

• 组4：200 mg Xalnesiran+Peg-IFN α-2a 180 μg：23%

• 组5：单独NA治疗组：0%

• HBsAg水平与疗效：HBsAg阴转和血清转换仅在入组时HBsAg水平＜1000 IU/ml的参与者中观察到。其中，第4组患者中达到HBsAg阴转的比例最高，治疗结束时为 23%，治疗结束后 24 周为 20%，治疗结束后 48 周为 17%，均高于其他组（均低于6%）。

• NA治疗的停止与重启：在124名接受Xalnesiran治疗的参与者中，47%符合停止NA治疗的标准，其中32%实际停止了NA治疗。在停止NA治疗的40名参与者中，48%出现了病毒学复发，8%出现了临床复发，随后16%的参与者重启了NA治疗。

▼ 有效性

原文表2. 不同治疗组在治疗结束时、治疗结束后24周和48周时HBsAg阴转、HBsAg血清转换、HBsAg转阴和HBV DNA小于10 IU/ml的参与者数量和比例

安全性：

3级或4级不良事件在各组中的发生率分别为：组1 17%，组2 10%，组3 18%，组4 50%，组5 6%。最常见的3级或4级不良事件是ALT水平升高。

▼ 安全性

原文表3. 安全性分析

编者按：

临床意义：

研究结果表明，Xalnesiran联合免疫调节剂治疗在实现慢性HBV感染者HBsAg丢失方面显示出潜力；特别是对于那些筛查时HBsAg水平较低的患者，这种联合治疗方案显示出更高的疗效，这可能有助于改善患者的长期预后，并减少与慢性HBV感染相关的并发症风险。最常见的不良事件是丙氨酸氨基转移酶水平升高。

科研方面，

本研究强调了个体化治疗的重要性，提示未来的研究需要进一步探索不同患者群体对治疗方案的反应，特别是对于那些HBsAg水平较高的患者，以及如何提高治疗的持久性。

此外，研究还表明，停止NA治疗需要严格的安全监控和预设的标准，这对于未来有限疗程治疗策略的制定具有指导意义。

原文链接：

【1】Gane EJ, Kim W, Lim TH, et al. First-in-human randomized study of RNAi therapeutic RG6346 for chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2023;79:1139-1149.

【2】DOI: 10.1056/NEJMoa2405485