Circ Res： 微管介导的 βAR 翻译和心脏功能衰竭的调节

研究背景:

Beta-1肾上腺素受体（β1AR）和Beta-2肾上腺素受体（β2AR）介导的环腺苷酸单磷酸信号在心脏功能和心力衰竭进展方面具有不同效应。然而，调节心脏β-ARs的空间定位和功能区隔的机制仍然不明确。新兴证据表明，mRNP（信使核糖核蛋白复合物）的微管依赖性转运和心肌细胞中局部蛋白质翻译调节了蛋白质分区。我们假设心肌细胞中的β-AR分区是通过选择性转运其mRNA和局部翻译来实现的。

研究方法:

使用小分子荧光原位杂交和大鼠心肌细胞亚细胞纳米活检技术研究了β-AR mRNA的定位模式。使用长春碱研究了微管对β-AR mRNA定位的作用，并使用免疫荧光和高通量Förster共振能量转移显微镜评估了其对受体定位和功能的影响。mRNA蛋白质共检测实验确定了心肌细胞中β-AR的可能翻译位点。通过16周心肌梗死后和去小管心肌细胞上的小分子荧光原位杂交、纳米活检和高通量Förster共振能量转移显微镜，阐明了β-AR mRNA在心力衰竭后的重新分布机制。

研究结果:

β1AR和β2AR mRNAs在心肌细胞中显示不同的定位，其中β1AR位于核周区域，而β2AR在整个细胞中分布。微管的破坏导致β2AR转录物向核周区域的移位。β2AR转录物与翻译蛋白质之间的密切接触表明翻译过程发生在专门定义的细胞区域。β2AR转录物的重新分布依赖于微管，因为微管去聚合显著减少了膜上功能受体的数量。在衰竭的心脏中，β1AR和β2AR mRNA都向细胞外围重新分布，类似于药物诱导的去小管心肌细胞中所见。这表明t-小管重塑有助于β-AR mRNA的重新分布并影响了衰竭心脏中β2AR介导的环腺苷酸单磷酸信号。

研究结论:

不对称的微管依赖性转运决定了健康心肌细胞微管上β1AR和β2AR的不同定位，解释了这两种β-AR在细胞膜上的特殊分区。这种定位模式在心肌梗死后发生变化，是由于t-小管重塑导致β2AR介导的环腺苷酸单磷酸信号受损。

原始出处：

Kwan Z, Nadappuram BP, Leung MM, Kondrashov A, Mohagaonkar S, Li A, Amaradasa KS, Chen J, Rothery S, Kibreab I, Fu J, Sanchez-Alonso JL, Mansfield CA, Subramanian H, Wright PT, Swiatlowska P, Nikolaev VO, Wojciak-Stothard B, Ivanov AP, Edel JB, Gorelik J. Microtubule-Mediated Regulation of β₂AR Translation and Function in Failing Hearts. Circ Res. 2023 Oct 23. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323174. Epub ahead of print. PMID: 37869877.