Cell Host & Microbe：不同微生物特征与癌前结直肠腺瘤的关系

目前，结直肠癌（CRC）仍然是美国癌症相关死亡的第二大原因。肠道的恶性变化通常由发育不良前病变发展，该病变可以通过多种基因突变的积累进展到CRC。目前有两种原发性癌前病变，分别是管状腺瘤（TAs，包括管状、管状-绒毛状和绒毛状腺瘤）和无柄锯齿状腺瘤（SSAs，包括管状腺瘤和传统锯齿状腺瘤）。虽然TAs更常见，但多达五分之一的CRC是由锯齿性息肉产生，这进一步表明SSAs是CRC的重要前体。锯齿性病变引起的CRCs被认为占间隔癌的很大一部分，可能是癌症筛查失败的主要原因。

环境暴露，如饮食和生活方式，是结直肠癌的重要危险因素。在美国，高达50%的结直肠癌病例可归因于可改变的风险因素，如吸烟、肥胖、大量食用红肉和加工肉类以及低膳食纤维消费。此外，系统综述发现，可改变的环境风险因素，包括吸烟、酒精和体重指数，与SSAs的关系比与TAs的关系更强。

反过来，肠道微生物群的组成在很大程度上受到这些环境风险因素的影响，尤其是饮食、生活方式和药物。尽管这些因素影响结直肠癌风险的确切机制可能对每个个体都是独特的，但越来越多的证据支持肠道微生物组是环境风险因素与宿主生理调节结直肠癌发病的关键整合者。

肠道微生物组在营养物质的加工和合成中起着重要作用，因此可能通过代谢物介导的免疫和代谢信号的变化影响结直肠癌的发展。虽然之前有许多关于结直肠癌微生物组的报道，但大多数只将结直肠癌患者与健康个体进行了比较。有研究提出，微生物组的变化发生在结直肠癌发生的早期阶段。例如，癌变的开始可能是由扩散的微环境因素驱动的，以响应外部扰动，如饮食。一旦超过给定的阈值，肠道微环境就会受到与癌症相关的微生物（如核芽胞杆菌、脆弱杆菌和大肠杆菌）的影响。

目前只有很少的研究能够检查与早期腺瘤和癌前结直肠病变相关的独特肠道微生物组变化。2023年4月30日发表在Cell Host & Microbe的文章研究了肠道微生物群与恶性前结肠病变的关系。研究人员试图确定肠道微生物群与环境危险因素的相互作用是否在两种主要的CRC-TAs和SSAs前体之间有所不同。研究人员对参加胃肠疾病内窥镜检查登记（GIDER）的患者的粪便样本进行了测序，并与配对的饮食摄入和用药史进行了对照。

全文摘要图

肠道微生物组分类特征与腺瘤亚型的关联

GIDER是TA和SSA最大的结肠镜队列，通过收集了全面的饮食、人口统计学、用药史和内窥镜检查结果以构建粪便宏基因组学。从GIDER中对SSA或TA的独特微生物分类和功能特征进行分析。SSA与结直肠癌风险增加有关，特别是在近端结肠，与硫酸盐还原和继发性胆汁酸代谢增加有关。通过微生物代谢预测，通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）代谢维持抗氧化机制是与SSA致癌相关的关键微生物途径。

TAs是最常见的息肉类型，与微生物甲烷代谢减少和氨基酸驱动的脂肪生成有关。研究结果显示，核仁梭菌的毒力因子，如FadA粘附素，可诱导NF—κB介导的促炎级联反应，激活Wnt/b-catenin信号，导致细胞更新和凋亡失调。产肠毒素的脆弱芽孢杆菌编码金属蛋白酶（BFT），通过靶向肠细胞紧密连接，切割e-钙粘蛋白，诱导慢性炎症和组织损伤。

具有pks致病性岛的致病性大肠杆菌分泌大肠杆菌蛋白（Clb），这是一种在结肠细胞中诱导链间交联和双链DNA断裂的基因毒素。由于实验中没有检测到与TAs或SSAs相关的核梭菌，表明这种具核梭菌可能只存在于结直肠癌的晚期。值得注意的是，与对照组相比，在近端（右侧）TAs患者中，BFT⁺脆弱杆菌和Clb⁺大肠杆菌的代表仍然适度增加，这表明粪便样本仍然可以提供与CRC相关的区域微生物组代表。

TAs患者具有丰富的微生物种类，如梭状芽胞杆菌和天冬酰胺梭状芽胞杆菌，这些微生物在炎症性肠病患者中通常过量，表明粘膜炎症障碍和TAs致癌物发生之间具有普遍的微生物结构。相反，在腺瘤中发现有益菌可能用于实施饮食干预或微生物调节疗法，如补充鸡乳杆菌和乳鼠黄素，它们在临床前模型中已被证明具有结直肠癌的化学保护作用，并能减缓结直肠癌的发展。

实验结果还表明，TAs患者的古细菌丰度较低，相应地，促成甲烷生成的微生物途径的丰度也较低，表明产甲烷菌的消耗与结直肠腺瘤有关。古生菌是人体肠道中必不可少的厌氧微生物，在甲烷生成过程中对有害代谢物如三甲胺的有效消化和去除起着重要作用，而这一过程主要依赖于氢。肠道产甲烷菌降低氢浓度导致亚硫酸盐还原菌产生亚硫酸氢减少，从而减少对结肠上皮细胞的潜在损害，需要进一步的研究来确定结肠古菌在结直肠癌发生中的作用机制。

有趣的是，脂质代谢明显更存在于TA中。另一个重要的TA通路是甲羟戊酸通路，它参与先天免疫反应和免疫防御的调节，特别是在对其他细菌毒素的反应中激活炎性小体。它还调节肿瘤发生，因此发现抑制甲羟戊酸途径可抑制结肠癌细胞系的生长和增殖。

与此同时，研究人员发现SSA患者具有可预测的微生物功能，优先维持多种抗氧化防御系统。在SSA受试者中，从谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸合成谷胱甘肽的微生物酶富集，癌细胞增加谷胱甘肽水平以减轻氧化应激的影响，氧化应激是结直肠癌发生的标志。

研究人员利用计算预测SSA受试者的微生物NADPH代谢物丰度增加，NADPH也作为一种有效的抗氧化剂。独特的SSA微生物特征，即SSA发展为结直肠癌的风险很高，在结肠镜检查中更容易被遗漏，可能会为SSA患者带来更有效的识别和管理策略。

本研究的局限性主要是没有检查结直肠粘膜样本。虽然粪便样本很容易获得，并且对于开发CRC风险分层和筛查工具很重要，但粘膜样本将有助于发现与腺瘤相关的细菌。其他局限包括主要是白人研究人群，限制了对其他种族群体的推广，以及横断面设计，导致暂时无法建立细菌-腺瘤关系。

原始出处

Association of distinct microbial signatures with premalignant colorectal adenomas J. W. J. Lee, D. R. Plichta, S. Asher, M. Delsignore, T. Jeong, J. McGoldrick, et al. Cell Host & Microbe  DOI: 10.1016/j.chom.2023.04.007 https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.04.007