沈琳：胃癌个体化药物治疗问题与进展

化疗药物的不断进步提升了其在胃癌治疗中的作用，随着人们对胃癌生物学行为及信号传导通路认知的深入，越来越多的靶向药物，如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等集中在表皮生长因子受体通路（HER2、EGFR）和血管内皮生长因子受体通路（VEGFR）上的靶向药物开始应用于临床或进入临床研究。但近2 年来一系列的临床研究的失败，使得人们更加关注胃癌的高度异质性，如何实现细胞毒药物和靶向药物在进展期胃癌中的个体化治疗成为大家讨论的热点。本文将从胃癌生物学特征、药物治疗现状、临床研究成功与失败的经验与教训，结合临床问题进行阐述，希望给大家提供一些参考意见。

一、 辅助化疗的个体化实施问题

辅助化疗，目前来自于ACTs-GC 和CLASSIC 研究证据，一是S-1 单药，另是Xelox 方案，2 个临床研究都显示Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者D2 术后辅助化疗可以提高3 年DFS 10% 至14%，显然不是所有患者都能从辅助化疗中获益，但问题是哪类患者不能获益？谁更合适选择替吉奥还是XELOX？我们可以从亚组分析发现，S-1 单药辅助化疗在ⅢB 期胃癌患者中未达到统计学差异，而且还看到单药S-1 与单纯手术比较，远处转移发生率也无差异，这说明分期较晚、肿瘤负荷量较大的患者，单药尚不足以预防复发和远处转移。而XELOX 辅助化疗，在预防局部复发和远处转移中与对照组比较都有显着差异，而对于没有淋巴结转移的患者，XELOX 与对照组比较并没有明显差异，而且女性患者以及腹膜转移的患者获益率也稍低于局部复发和远处转移的患者。这对我们临床实践中根据患者分期情况来选择辅助化疗药物和翻案有重要的指导意义，分期较晚、术后复发转移风险高者更多考虑联合化疗，而分期较早，无淋巴结转移的患者、耐受性差的患者可以考虑单药。更进一步的分子分型发现，肿瘤TP、TS、ERCC1 等表达也与药物的选择相关。

由于术后辅助化疗近期疗效评价观察上的困难，使得胃癌术后辅助化疗个体化要求更为迫切。目前诸多临床研究除去长期随访外，还有结合术前新辅助化疗的疗效以及肿瘤分子标记物的分型等手段，有望使不同体质、不同生物学类型、不同预后的胃癌患者得到合理的辅助化疗，以便进一步提高胃癌的治愈水平。但个体化辅助治疗研究在临床上更难做，既要选择药物疗效同时还要关注药物的安全性以及长期毒性，如第二肿瘤、生殖影响等，观察周期太长，且有待于多个学科的合作，未来路程还很长。

二、 化疗药物的个体化选择

胃癌病理分型，如Lauren 分型，在一定程度上反映了胃癌的组织学起源、细胞分化、病因、发病机制、流行病学特点、生物学行为，与胃癌的预后甚至化疗药物的选择均有一定的相关性。随着基因、蛋白等分子水平分析技术的发展，发现不同Lauren 分型具有不同的生物分子学差异，这种差别可能与晚期胃癌个体化治疗有一定的相关性。比如在胃癌靶向治疗中唯一取得成功，奠定曲妥珠单抗在晚期胃癌中延长生存的靶向治疗地位的ToGA 研究发现，Her-2 蛋白在肠型胃癌表达更显着；国内在482 例胃癌标本中，也检测到Her-2 在肠型、弥漫型、混合型和未确定型的阳性率分别为15.2%（36/237）、6.9%（9/130）、5.4%（5/92）、11.5%（3/26），差异具有统计学意义。而且，Her-2 过表达的晚期弥漫型胃癌接受化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗并没有明显延长总生存。目前部分晚期胃癌化疗相关临床研究也表明Lauren分型与化疗方案的相关性。胸苷酸合成酶（TS）表达与Lauren分型有一定相关性。W Ichikawa 等报道TS 在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，而TS 高表达与以5-FU 为主化疗敏感性下降有关，TS 低表达患者的5 年生存率和对含5-FU 化疗方案的效果要优于TS 高表达者。

FLAGS 研究共入组1053 例初治胃/ 胃食管结合部晚期腺癌患者。结果显示，顺铂联合S1（CS）组和顺铂联合氟尿嘧啶（CF）组的中位OS 分别是8.6 个月和7.9 个月，亚组分析显示，590 例弥漫型的胃癌患者中，CS 化疗者的平均生存时间优于CF 化疗者（9.0 个月 vs.7.1 个月，P=0.0413）。GC0301/TOP-002 研究入组了326 例晚期胃癌初治患者，S-1 组和依立替康联合S1 组（IRIS）的中位生存时间分别为12.8 和10.5 个月，无统计学差异。但亚组分析显示，弥漫型或体能状态评分（PS）为1-2 分的患者可能从IRIS 方案获益（弥漫型，HR=0.71；PS1/2，HR=0.63）。JCOG 9912 研究纳入704 例晚期初治胃腺癌患者，结果显示，5-FU、CP 和S-1 三组（n=234/236/234）的中位生存时间分别是10.8 个月、12.3 个月（P=0.0552）、11.4 个月（非劣效，P=0.0005）。但是亚组分析显示在弥漫型胃癌组CP方案的疗效优于氟尿嘧啶的治疗。START 研究亚组分析也显示，多西紫杉醇联合S-1 在弥漫型胃癌中优于单药S-1，以上结果均提示伊立替康、多西紫杉醇联合S-1 在弥漫型胃癌中可能有一定的疗效优势。

近来人们在关注病理学分型的同时，也在试图探索出胃癌的基因分型。IB Tan 等分析了37 个胃癌细胞系基因表达谱的差异，最终发现一个含有171 个基因的芯片，通过它可以将胃癌分为肠型（G-INT）和弥漫型基因亚型（G-DIF）。进一步在521 名胃癌患者的组织标本中进行验证，发现肠型和弥漫型基因亚型与临床病理学Lauren 分型的一致性为64%，有明显的相关性（P<0.001）。预后分析显示，基因分型有明显的预后意义（P=0.001）。在体外的细胞药敏研究中，肠型基因型细胞对氟尿嘧啶（P=0.04）和奥沙利铂（P=0.02）较敏感，而弥漫基因型细胞对顺铂（P=0.03）较敏感。研究者根据患者胃癌组织的基因谱进行S1/ 奥沙利铂或S1/ 顺铂的Ⅱ期临床研究正在进行中。

紫杉醇作为微管靶向药物，无论是单药还是联合用药均能使胃癌患者获益。但在临床治疗中，仍有30% 左右的患者不能从紫杉醇治疗中获益。如何筛选出对紫杉醇敏感的患者、探索预测其疗效的特异性分子标志物，一直是临床研究亟待解决的问题。Tuan 等在动物模型研究中发现，静脉注射紫杉醇治疗弥漫型胃癌有明显的疗效。Yamaguchi K 等在一项Ⅱ期临床研究中，针对32 名晚期转移性胃癌患者进行单药紫杉醇化疗（210mg/m2，每3 周）。结果显示弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为：36%（5/14）和24%（4/17）。YEmi 等开展了一项紫杉醇单药80mg/m2 每周治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床研究，共入组68 名患者，54 名患者既往接受过姑息化疗。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为：22.5%（9/40）和13%（3/13）。以上研究均提示紫杉醇在弥漫型胃癌中的疗效可能优于肠型胃癌患者。虽然依据胃癌病理类型和基因分型指导治疗的循证医学证据十分有限，尚需进一步证实，但这是胃癌个体化治疗研究的必经之路。

研究发现，紫杉醇与β微管蛋白结合，影响αβ微管蛋白二聚体与微管间的动态平衡，促进微管蛋白组装成微管，并使已组装的微管凝结、聚集，阻滞其解聚成亚单位，使细胞停滞于G2/M 期。此外，紫杉醇还能诱导TNF-α的表达、下调胞浆IκB-α水平，激活NF-κB 并促进其转移至细胞核参与调控下游基因。同时，紫杉醇还可激活或调节多种凋亡相关基因或蛋白的表达，如Bcl 家族、P53、P21、Fas/Fas 配体及半胱天冬酶（Caspase）家族等，可诱导细胞出现典型的凋亡形态学改变。这些虽然与其微管凝聚作用无关，但认为都与其抗肿瘤作用关系密切。

β微管蛋白Ⅲ型（即TUBB3），在耐药细胞中选择性高表达，其表达水平与紫杉醇耐药呈正相关。Panda 等对表达不同β微管蛋白亚型的细胞进行研究，发现TUBB3 高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性最高，这与紫杉醇引起的微管聚合作用机制相反，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从而在TUBB3 高表达的细胞中表现出对紫杉醇的耐受。这种耐药机制先后在非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌以及原发部位不明癌中得到证实。Urano 等研究表明，TUBB3 在36.4% 的胃癌患者中表达阳性，并且TUBB3 表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。我们的研究中也发现TP 高表达和TUBB3 低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高，可以达到80% 以上，OS 也明显延长。

但这些研究多为回顾性、亚组分析结果，并没有对目前晚期胃癌常用化疗方案在Lauren 分型中以及分子标志物的应用进行前瞻性的系统研究比较。

三、 靶向药物的个体化选择

随着ToGA 试验最终结果的发表，开启了胃癌靶向治疗和个体化治疗的新纪元。抗HER2 治疗- 曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2 过表达胃癌患者的首选治疗。随后进行了一系列的靶向药物在晚期胃癌中的临床治疗研究，但令人沮丧的是，几乎未见成功的报道。分析其原因，可以看出许多共性的原因：贝伐单抗联合化疗，没有选择特定的人群，也没有关注东西方胃癌患者的差异，虽然亚组分析显示欧美人群有些获益的趋势，但试验并未显示出优势人群。依维莫司——mTOR 抑制剂，作为细胞信号转导下游路径中的关键靶点，也在肾癌、pNET 中显示了很好的疗效，但因为没有关注到胃癌的异质性，没有选择特定人群，最后临床研究没有显示出其单药在胃癌二三线治疗中的作用。同样EGFR 单抗，西妥昔单抗联合化疗在我们国内Ⅱ期临床研究显示了部分患者疗效的前景，并发现TGFa 表达与疗效相关，但Ⅲ期研究并未筛选患者，近日公布了研究失败的消息，很让人遗憾，另一EGFR单抗——帕尼单抗联合化疗治疗晚期胃癌患者，在2012 年ASCO 会议上也报道了失败的结果，同样是没有分子标志物的筛选。小分子TKI——拉帕替尼联合紫杉醇二线治疗Her-2阳性的胃癌患者，虽然针对特定人群，但可能由于忽略了小分子酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合过程中，一系列分子调控的变化等在一系列临床研究中已经发生的未能解释的问题，重蹈覆辙遭遇失败。另舒尼替尼等也是同样的命运，这系列的靶向药物在胃癌治疗中的节节失败告知我们，针对胃癌这一异质性特别强的肿瘤，沿用传统方法，想让所有患者都能从一种同样的治疗中获益是不可能的，今年ASCO 会议报道的C-met 抑制剂——HGF/SF 单抗，rilotumumab 联合化疗在晚期胃癌中显示了很好的前景，特别是对C-met 高表达的胃癌患者，获益率更加明显，未来进行的大型3 期临床研究定将筛选C-met高表达的合适的患者，来进行研究，才有望获得阳性结果并筛选出有效人群，这也是今后分子靶向治疗研究的必经之路！

四、 综合治疗中多学科治疗参与的临床个体化实施

现有条件下可供我们个体化选择药物治疗的依据很少，所以除了研究以外，我们还可以根据患者的临床特征来选择药物，并根据治疗目标、患者对药物治疗反应和不良反应调整用药，同时注意多学科协作，关注局部治疗对晚期患者的作用，如姑息放疗。对转移病灶比较局限，能够被放疗靶区覆盖所有转移范围者生存期延长及症状控制可以达到；局限肝转移者血供丰富者可以考虑TACE，结合射频消融等，个别患者还可能有机会接受R0 手术切除；部分卵巢转移的患者可能通过切除卵巢转移灶达到延缓腹水出现、改善生存的可能，但这些研究结果样本量较小，多为回顾性研究，所以尚需要继续观察研究。

总之胃癌在所有的实体瘤中是预后较差，异质性很强，药物敏感性较差，对个体化要求较强的肿瘤，在临床研究和临床实践中必须关注这些患者以及肿瘤特征合理的个体化的选择药物，才有可能使患者真正获益，并延长生存