远处转移或死亡风险降低62%！mRNA肿瘤疫苗联合PD-1治疗最新数据公布，关键性III期随机试验已启动

近日，Moderna和默沙东公布了IIb期随机KEYNOTE-942/ MRNA-4157-p201研究的随访数据，该研究评估了其合作开发的个性化肿瘤疫苗mRNA-4157（V940）联合Keytruda（R）（帕博利珠单抗）治疗在经完全切除后高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中的治疗效果。

研究结果显示，与Keytruda单药治疗相比，mRNA-4157（V940）联合Keytruda持续显示出临床意义上的无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）改善，将复发或死亡风险降低49%、远处转移或死亡风险降低62%，中位随访期约3年。

mRNA疫苗是利用抗原编码信使RNA，通过特定的递送系统使细胞摄取并表达编码的抗原，从而引起体液和细胞介导免疫反应的疫苗，具有安全、高效、可快速制备、适用于个体化治疗等特点。近年来，随着材料科学与生物学的迅速发展，mRNA疫苗的临床应用范围不断拓展，已成为当下最热门的研究方向之一。

mRNA-4157是一种基于mRNA的个性化新抗原疗法（INT），包含编码多达34种新抗原的单一合成mRNA分子，根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过演算法所设计而成。当mRNA-4157注入体内后，基于算法推导和RNA编码的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并促使患者体内产生特定的T细胞抗肿瘤反应。Keytruda是默沙东开发的抗PD-1单抗，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌等多种癌症，是目前全世界销售额最高的药物之一。当mRNA-4157与Keytruda联合使用时，能进一步提高患者免疫系统的能力、帮助检测和对抗肿瘤细胞。

为评估mRNA-4157联合Keytruda辅助治疗效果，Moderna联合默沙东开展了一项全球性、随机、开放标签的IIb期临床试验“KEYNOTE-942”。该研究共招募了157例高风险III/IV期黑色素瘤患者，在完全手术切除后，患者随机接受mRNA-4157（每3周1mg，共9剂）联合Keytruda（每3周200mg至18个周期）治疗，或Keytruda单独治疗，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。该实验主要终点是RFS，定义为从首次接受Keytruda治疗到首次复发（局部、区域或远处转移）、新的原发黑色素瘤出现或任何原因导致的死亡的时间；次要终点包括DMFS和安全性。

该实验结果于2022年12月首次公布，在中位随访时间2年内，与单药治疗相比，患者经mRNA-4157联合Keytruda辅助治疗9个月后，在主要终点RFS方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善，可将复发或死亡的风险降低44%。在安全性方面，与单独使用Keytruda相似，并且优于既往联合使用的免疫刺激剂；约14%的联合用药患者出现了严重的不良事件，而在使用单药Keytruda研究组中这一比例为10%。

鉴于这一积极结果，2023年2月，该联合辅助疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认证，mRNA-4157是全球首个获此认证的mRNA肿瘤疫苗；欧洲药品管理局（EMA）也为联合疗法授予优先药物 (PRIME) 称号。

在2023年AACR和ASCO会上，KEYNOTE-942公布了关键次要终点之一DMFS的结果：与单独使用Keytruda相比，该联合辅助疗法能显著改善患者DMFS，将发生远处转移或死亡的风险降低65%。

近日，在初级分析结果的基础上，KEYNOTE-942研究后续结果公布。数据显示，在中位随访时间3年内，mRNA-4157联合Keytruda治疗持续显示出临床意义上的RFS、DMFS的显著改善，可将高危III/IV期黑色素瘤患者复发或死亡风险降低44%、将远处转移或死亡风险降低65%。在安全性方面，此次观察到的mRNA-4157不良事件与先前报告中一致；在联合治疗组和单独治疗组中，治疗相关≥3级不良事件的患者人数之间相似；归因于mRNA-4157最常见的任何级别的不良事件是疲劳（60.6%）、注射部位疼痛（56.7%）和寒颤（49%）。

Moderna高级副总裁兼治疗与肿瘤学开发部主管、医学博士Kyle Holen说道:“通过追踪KEYNOTE-942研究参与者情况，我们很高兴看到mRNA-4157与Keytruda联合用于切除后高风险黑色素瘤患者辅助治疗的强大临床益处。KEYNOTE-942是首个在随机临床试验中证明mRNA癌症治疗有效性的研究，也是首个在辅助黑色素瘤治疗中显示出比Keytruda单独治疗疗效更好的联合疗法。我们期待与受这种疾病影响的人们和其他科研工作者分享这些数据。”

默沙东研究实验室高级副总裁兼晚期肿瘤、全球临床开发负责人Marjorie Green博士表示：“我们致力于推动早期癌症创新疗法的研究，通过将默沙东在免疫肿瘤学方面的专业知识与Moderna创新的mRNA技术相结合，我们很高兴看到有关mRNA-4157的无复发病生存分析结果，并期待与Moderna合作扩大个性化新抗原疗法的临床开发项目。”

据悉，2023年7月Moderna和默沙东宣布启动关键性III期随机INTerpath-001（V940-001）临床试验，继续评估mRNA-4157与Keytruda联合用于切除IIB-IV期黑色素瘤患者的辅助治疗。2023年12月11日，两家公司还启动了一项III期INTerpath-002试验，旨在评估该联合疗法作为经手术完全切除的II、IIIA或IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者辅助治疗的有效性与安全性，目前INTerpath-002的全球招募工作已经开始，首批患者在澳大利亚接受了治疗。此外，两家公司计划继续将mRNA-4157的全面临床开发计划扩展到其他肿瘤类型。

除mRNA-4157外，其他用于治疗不同癌症类型的mRNA疫苗也在开发或临床试验中。例如，由BioNTech与罗氏子公司基因泰克共同开发的个性化mRNA新抗原疫苗Autogene cevumeran（BNT122），该疫苗表达多达20种新抗原，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送，通过静脉注射给药。

2023年5月，Nature上发表了Autogene cevumeran的初步临床试验结果，将其与Atezolizumab（抗PD-L1单抗）和化疗联用时，可在接受手术切除的胰腺癌患者体内诱导大量T细胞活性，并显著延缓了患者的复发时间。目前，该疫苗针对黑色素瘤和结直肠癌的治疗处于II期临床试验阶段，针对实体瘤的临床试验即将进行II期临床试验。

参考文献：

1.https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-And-Merck-Announce-mRNA-4157-V940-In-Combination-with-KeytrudaR-Pembrolizumab-Demonstrated-Continued-Improvement-in-Recurrence-Free-Survival-and-Distant-Metastasis-Free-Survival-in-Patients-with-High-Risk-Stage-IIIIV-Melanoma-Following-Comple/default.aspx

2.https://dailynews.ascopubs.org/do/personalized-mrna-vaccine-feasible-and-immunogenic-pancreatic-ductal-adenocarcinoma