Nature：在肠道中，神经细胞是免疫系统的眼睛和耳朵

在一项新的研究中，一个葡萄牙研究小组发现在小鼠肠道中，一种新的过程保护肠道内壁免受炎症和微生物入侵，而且当炎症和微生物入侵出现时，就抵抗它们。而且，最令人吃惊的是，他们还证实这种机制处于肠道神经系统---所谓的“第二大脑”---的控制之下。相关研究结果于2016年7月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Glial-cell-derived neuroregulators control type 3 innate lymphoid cells and gut defence”。

最近几年，位于脊椎动物肠道中的神经细胞网络的庞大规模让它获得这个绰号。如今，在葡萄牙里斯本大学分子医学研究所教授Henrique Veiga-Fernandes的领导下，研究人员发现看起来，它确实是一个受之无愧的绰号。

Veiga-Fernandes说，“我们的研究揭示出神经系统充当着免疫系统的‘眼睛和耳朵’。神经细胞接受来自肠道的警报，然后将特定的指令传送到免疫系统来修复肠道遭受的损伤。”

已知肠道中的神经元与免疫系统之间存在一种关系和一种对话。特别地，来自美国洛克菲勒大学的一个研究团队在最近的一项研究中证实某些神经元能够诱导一种免疫细胞（巨噬细胞）产生保护肠道的物质。

但是Veiga-Fernandes团队更进一步：“在我们的研究中，全新的是我们不仅发现这种现象，而且我们也描述了在发挥作用的分子机制。”

Veiga-Fernandes和他的同事们开始这项新研究的原因在于他们鉴定出一种被称作Ret的受体蛋白存在于一种被称作3型先天淋巴细胞（type 3 innate lymphocyte）的免疫细胞的表面上，其中3型先天淋巴细胞在调节肠道粘膜内的炎症和感染中发挥着非常重要的作用。事实上，Ret作为一种开关发挥作用，能够被接收到的信号启动或关闭。

淋巴细胞像神经元那样巡视

科学家们也已知道Ret蛋白同样存在于肠道中的神经细胞表面上，在那里，它通过接收来自这些细胞外面的化学信号（被称作神经营养因子）来调节它们的功能。Veiga-Fernandes说，“突然地，我们观察到一种淋巴细胞像神经元那样巡视。这非常令人惊异。Ret蛋白在这些淋巴细胞中起着什么作用呢？”

为了试图阐明这个谜，研究人员首先确定表达Ret受体的3型先天淋巴细胞在实验室小鼠肠道中的位置，其中这些小鼠已经过基因修饰使得细胞表面上携带Ret时，它们会发出绿光。他们发现直接位于肠道粘膜之下，存在上千个细胞团，每个细胞团含有100到200个表达Ret的3型先天淋巴细胞。

接下来，研究人员确定这种受体蛋白在这些淋巴细胞中的功能是什么。Veiga-Fernandes说，“我们随后证实Ret蛋白控制肠道中的3型先天淋巴细胞产生白细胞介素-22（IL-22），即一种在修复肠道上皮[或壁]中发挥着极其重要作用的分子。”

事实上，他们证实3型先天淋巴细胞表面上没有Ret表达的转基因小鼠具有改变的肠道上皮，因而更不能够再生和表达促进修复的基因。

这些结果产生另一种想法：考虑到这些转基因小鼠发生改变的肠道上皮，还需证实这些小鼠容易遭受许多种肠道炎症和感染。Veiga-Fernandes说，“我们在感染上肠道细菌或诱导慢性肠道炎症的小鼠体内测试了这种想法。我们看到的是，那些不表达Ret的小鼠特别容易遭受肠道炎症和感染，而且很快就死了。”

另一方面，研究人员证实表达Ret的转基因小鼠高于正常水平地“完全抵抗”这些疾病。

下一步就是弄秦楚Ret如何在3型先天淋巴细胞中激活。换言之，需要鉴定哪些细胞将必需的神经调节信号发送给3型先天淋巴细胞表面上的Ret蛋白，因而诱导这些免疫细胞产生肠道修复的关键性分子IL-22。为了解决这个问题，他们使用高分辨率显微镜寻找3型先天淋巴细胞附近的能够启动这种Ret开关的细胞。

多细胞协同合作

Veiga-Fernandes说，“我们随后发现所有的3型先天淋巴细胞团非常靠近神经胶质细胞，即一种神经系统细胞。事实上，它们正是制造神经营养因子激活3型先天淋巴细胞表面上的Ret蛋白的细胞。” 神经胶质细胞并不是神经元，但是它们是神经系统中的一个至关重要的组分。

下一个问题是神经胶质细胞如何检测肠道威胁以便在合适的时间激活3型先天淋巴细胞表面上的Ret？

Veiga-Fernandes说，“确实，能够让神经胶质细胞激活Ret的事实在于它们能够检测肠道组织中的细菌存在和肠道组织遭受损伤的信号。这些信号要么是由细菌产生的，要么是任何细胞处于困境中释放的被称作警报素（alarmin）的物质。”

Veiga-Fernandes说，“总之，我们鉴定出一种由保护肠道的神经营养因子协调的多细胞协同合作[3型先天淋巴细胞、神经胶质细胞和肠道上皮细胞]。我们发现，这种细胞和分子轴上的变化导致炎性疾病和不能够清除肠道感染。”

根据Veiga-Fernandes的说法，这些结果的一个未来的应用可能是开发新的预防和治疗策略抵抗慢性肠道炎症---克罗恩病和溃疡性结肠炎---和甚至抵抗肠癌。

研究人员如今正在探究在没有神经胶质细胞的帮助下，直接激活3型先天淋巴细胞的方法。Veiga-Fernandes说，“我们想要成功地完成神经胶质细胞在它们自己的位置上完成的任务。”

原始出处

Sales Ibiza,Bethania García-Cassani,Hélder Ribeiro,Tânia Carvalho,Luís Almeida, Rute Marques,Ana M. Misic,Casey Bartow-McKenney,Denise M. Larson,William J. Pavan, Gérard Eberl, Elizabeth A. Grice& Henrique Veiga-Fernandes.Glial-cell-derived neuroregulators control type 3 innate lymphoid cells and gut defence.Nature.2016