聚焦慢性丙型肝炎“三联”抗病毒治疗

　在第62届美国肝病研究学会（AASLD）年会期间，举行了“迎接新挑战，开创丙肝治疗新纪元”专题研讨会，给与会者带来了抗丙型肝炎病毒（HCV）治疗研究的最新成果。会议由美国北加州大学肝病中心主任菲尔德（Fried）主持，多位国际知名专家进行了主题演讲。现将会议精华呈现给读者。

　　优化三联方案的患者选择

　　讲者：美国圣路易斯大学 培根 （Bacon） 教授

　　慢性丙型肝炎抗病毒治疗已走过了20个年头。目前聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）α联合利巴韦林（RBV）已成为抗HCV的标准方案。

　　2011年3月发布的新临床研究数据显示，在标准方案（PR）基础上联合使用蛋白酶抑制剂（即三联方案）能显著提高持续病毒学应答（SVR），且无须延长疗程。

　　选择合适的患者进行三联抗病毒治疗对于确保疗效至关重要。合适的患者应满足如下条件：完全满足PEG-IFN/RBV方案治疗标准，基因型为 G1型，如果是肝硬化患者，须无食道胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等失代偿期表现；患者依从性较好。

　　开始治疗前须对患者状况进行评估，包括HCV基因型、HCV RNA水平、患者肝维化状况、白介素（IL）-28B基因型，对曾接受过治疗但失败的患者须了解既往病毒动力学状况，同时还应评估患者的血常规[特别是血红蛋白（HB）和血小板]和肝功能情况。在使用三联方案治疗的初治患者中，HCV基因型为1b者的SVR优于基因型为1a者（分别为79%和71%），HCV RNA超过800000 IU/ml的患者SVR劣于病毒载量低的患者，肝纤维化轻（F 0-2）者疗效优于肝纤维化程度较重（F 3-4）者。

　　IL-28B基因单核苷酸多态性（SNP）位点对基因1型丙型肝炎患者基于IFN-α的治疗的疗效有显著影响，并与急性HCV感染后自发性病毒清除高度相关。

　　无论何种种族，IL-28B基因rs12979860位点为C/C基因型的患者的HCV自发清除率及对PR的治疗应答高于基因型为C/T或T/T者。

　　在曾接受治疗但失败的患者中，曾经取得“IFN效应”（治疗4周时HCV RNA下降大于1个对数级）的患者应用三联治疗的疗效可能较优。此外，血小板减少、中性粒细胞减少、贫血和高胆红素血症的患者应用三联方案治疗时，可能出现药物不良反应或疗效较差。

　　三联抗病毒治疗方案在提高SVR的同时，不可避免地会发生药物不良反应，主要有贫血、皮疹、肛门直肠并发症、胃肠道及精神症状。

　　贫血是最常见的并发症，推荐处理意见为，对HB水平低于10 g/dl的患者应密切监测，可将RBV剂量减量，若须停用RBV，则博赛泼维（BOC）或特拉泼维（TVR）也应停用，目前不应将蛋白酶抑制剂减量作为治疗贫血的手段。对HB水平低于8.5 g/dl的患者应停止所有治疗，若减量应用RBV，须考虑使用促红细胞生成素（EPO）。

　　三联方案“时代”的应答指导的治疗（RGT）策略

　　讲者：美国宾夕法尼亚大学 雷迪 （Reddy） 教授

　　RGT是指根据患者在治疗过程中的应答情况判断预后并调整治疗方案，给予个体化治疗。最新发布的三联抗病毒治疗临床试验表明，RGT策略在三联方案“时代”同样有助于使患者临床获益最大化。

　　SPRINT-2研究显示，在高加索人中，4周PR后给予24周BOC联合PR的RGT治疗（即BOC/PR48组），或给予44周的BOC三联治疗（即BOC RGT组），与标准治疗（即48PR组）相比，均可明显提高基因1型丙型肝炎初治患者的SVR率（分别为68%、67%和40%）。在非洲裔人中应用前述方案进行抗HCV治疗取得的结果与在高加索人中的结果类似（图1）。对BOC组进行分析发现，如以第4周诱导期治疗反应来判断SVR，无论高加索人还是非洲裔人，对IFN治疗有反应的患者SVR较高，且BOC组SVR率更高。

　　RESPOND-2研究显示，在基因1型治疗失败的丙型肝炎患者中，采用BOC/PR48及BOC RGT方案治疗的患者SVR率均高于单用PR者。在复发患者中，SVR率分别为66%和59%，PR组为21%；BOC/PR48以及BOC RGT两组的SVR无差异。同时发现，BOC RGT组的患者有46%可缩短疗程。

　　以上结果提示，可利用是否取得快速病毒学应答（RVR）预测患者的抗病毒疗效。利用RGT策略可缩短疗程，而并不影响治疗效果。RGT策略是三联抗病毒治疗的理想选择。

　　ADVANCE研究提示，在以TVR为组合的三联治疗组中，TVR治疗8周后继续PR方案（T8PR）组SVR为69%，TVR治疗12周后继续PR方案（T12PR）组SVR为75%，而PR48组仅为44%，差异显著。而以是否取得延长快速病毒学应答（eRVR）分析SVR率，可发现eRVR阳性者SVR为83%~97%，远高于eRVR阴性者（图2）。类似结果在ILLUMINATE研究中也被证实，该研究提示利用第8周及第12周是否取得RVR可预测患者的抗病毒疗效，这也是RGT策略的核心。

　　RVR对获得SVR有很高的阳性预测价值，早期病毒学应答（EVR）也是SVR强有力的阴性预测指标。研究显示，不合并其他不利因素（如高病毒载量、高龄、肝硬化或重度肝纤维化、肥胖等）的少部分患者若获得RVR，可缩短标准治疗疗程而不明显降低SVR。仅获得部分EVR（pEVR）、但24周时HCV RNA低于检测水平，即“慢应答”患者，须更长时间的治疗才能获得SVR，因此宜延长疗程。对未能获得EVR的患者，单靠PR治疗难以实现SVR，须寻求其他方法。

　　应用RGT策略指导治疗时要充分注意，在应用不同的蛋白酶抑制剂治疗时，进行病毒载量检测的时间存在差异。如，对初治使用BOC的患者，若治疗第8周和第24周均未检测到HCV RNA，可持续三联治疗至28周。若第8周阳性、而第24周阴性，须持续三联治疗到36周，然后继续PR方案治疗至48周。

　　而对初治使用TVR的患者，若治疗第4周和第12周均未检测到HCV RNA，可继续标准治疗12周，至总疗程达24周。若治疗第4周和第12周HCV RNA均阳性，可继续标准治疗36周，至总疗程达48周。经治患者的处理较为复杂。

　　新药物，新方法，新革命

　　讲者：美国哈佛医学院 阿弗德 （Afdhal） 教授

　　慢性丙型肝炎抗病毒治疗经历了重组IFN-α单药治疗、重组IFN- α与RBV联合治疗和PEG-IFN联合RBV3个阶段。随着2011年5月美国食品与药物管理局（FDA）批准TVR和BOC用于基因1型丙型肝炎治疗，直接抗病毒药物（DAA）掀开了丙型肝炎治疗新篇章。DAA药物的联合应用可提高疗效，减少药物的不良反应，并深度抑制病毒变异，预防紧急耐药发生，成为新的治疗趋势。

　　DAA药物特异性作用于HCV的复制周期，在目前在研的30余种DAA药物中，以蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂最具吸引力。随着BOC和TVR被批准治疗慢性丙型肝炎，小分子抗病毒药物被寄予厚望，目前已有多项治疗方案处于研发中，包括三联方案、四联方案和无IFN方案等。

　　三联方案 即一种DAA加标准治疗。以TVR或BOC为例，前期研发的DAA药物单药治疗可有效降低患者HCV RNA载量，但由于抗病毒作用相对较弱，耐药基因屏障较低，单药应用会迅速诱导出HCV耐药株（2周内）。因而目前及未来很长一段时间，DAA都无法脱离PEG-IFN α和RBV。三联疗法或将成为基因1型患者新的“标准治疗方案”。

　　四联方案 即两种DAA加标准治疗。DAA作用机制各异，有研究尝试将不同类型DAA与标准方案联合，以进一步提高疗效，减少不良反应。如将1种蛋白酶抑制剂加1种聚合酶抑制剂加标准治疗，有研究显示12周SVR达到100%，24周SVR为90%。

　　无IFN方案 即两种DAA联合（或再加RBV）。随着DAA家族的扩大，目前有学者尝试联合不同作用机制的DAA，而不再使用IFN，从而摆脱IFN给药的不便和不良反应，建立无IFN的治疗策略，有小样本研究显示治疗后12周SVR甚至可达90%。

拓展阅读：

• NEJM：两种基因1型丙型肝炎抗病毒制剂的初步研究
• 利妥昔单抗对HCV相关CV有效
• 聚焦慢性丙型肝炎“三联”抗病毒治疗
• 指南解读：慢性丙型肝炎病毒感染进入新时代
• EASL推出首部《HCV感染诊治指南》
• J Hepatol：胰岛素抵抗（IR）降低丙肝持续病毒学应答率
• Gut: 1型慢丙肝者SVR减轻胰岛素抵抗
• PNAS：丙肝病毒通过劫持肝脏microRNA以幸存
• Nat.Med：抑制NPC1L1表达或可预防丙肝病毒感染
• 2011年AASLD基因1型丙肝治疗指南更新（附全文）
• 新方法推进丙肝疫苗研发
• 大剂量聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林在无应答的丙肝患者中的应用与IL-28B基因型的关系
• 建立新型丙型肝炎病毒细胞感染模型
• 通过全基因组研究（GWAS）识别HCV诱发肝细胞癌的易感基因座
• 首次证实HCV也能感染血脑屏障的内皮细胞