CTM：OPN调节急性和慢性肺损伤中肺上皮和TC之间的肺上皮炎症

导读：肺上皮细胞在肺部炎症和损伤中起重要作用，但机制尚不清楚。骨桥蛋白（OPN）在上皮损伤和修复以及肺癌生物学行为中起着至关重要的作用。端细胞（TC）是一种与上皮细胞相互作用以缓解急性炎症和肺损伤的间质细胞。本研究旨在探索OPN调节上皮起源性肺部炎症以及上皮细胞与TCs在急性和慢性肺损伤中的相互作用的潜在机制。

近日，复旦大学附属中山医院王向东院士等在《Clinical and Translational Medicine》上发表论文“Regulatory roles of Osteopontin in lung epithelial inflammation and epithelial-telocyte interaction”，研究证明，OPN调节急性和慢性肺损伤中肺上皮和TC之间的肺上皮炎症，损伤和细胞通讯。有条件地控制肺上皮OPN可能是预防和治疗上皮源性肺部炎症和损伤的替代方法。

研究背景

骨桥蛋白（OPN，也称为SPP1）是一种高度磷酸化的糖磷酸蛋白，具有富含天冬氨酸的酸性特性，并具有多种功能，高度依赖于细胞类型和位置。在这些作用中，OPN可以刺激许多炎症介质的产生，激活炎症细胞，并促进组织损伤，代谢障碍或癌变中的炎症进展。OPN通过诱导细胞相互作用和上皮到间充质的转变以及改变细胞对病原体和疗法的敏感性，在多种病理过程中起重要的调节作用。通过将多组学与临床表型组学相结合，选择OPN的循环水平作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的生物标志物。血浆OPN也被提议作为2019年冠状病毒病严重程度和儿童多系统炎症状况的生物标志物。这些研究表明，OPN在急性和慢性肺损伤中起重要作用，尽管其分子机制尚不清楚。

端细胞（TCs）是一种间质细胞，可以与上皮细胞相互作用以缓解急性炎症和肺损伤。本研究旨在探讨上皮细胞OPN在气道上皮起源炎症和上皮-端细胞相互作用中的调控作用。

我们首先评估了健康人与吸烟者、有或没有COPD的吸烟者、有或没有肺癌的COPD吸烟者以及肺炎患者OPN变化的动态变化，然后定义了各种肺部疾病患者肺组织中OPN变化的特异性。研究了吸烟提取物（CSE）诱导的人支气管上皮（HBEs）OPN改变的潜在机制。探讨了上皮内OPN或外源性OPN蛋白在CSE和/或脂多糖（LPS）诱导的上皮起源性炎症中的调控作用，用于OPN敲低或过度表达的HBE或具有基因组OPN敲除（gKOs）或肺条件性OPN敲除（cKO）的动物。我们评估了磷酸肌醇3激酶（PI3K）亚基和细胞外信号调节激酶（ERK）参与OPN依赖性上皮对CSE或LPS的反应，以及外部OPN诱导上皮炎症的潜在机制。采用空间转录组学对OPN表达和肺上皮亚型以及TCs的空间化，包括OPN阳性肺泡1型和2型、粘液上皮细胞、基底细胞、俱乐部细胞、纤毛细胞和杯状细胞进行空间化评估。上皮-端细胞相互作用通过共培养系统得到证实。通过转录组学分析评估上皮内OPN调节上皮-端细胞相互作用的机制。

研究进展

为了了解SPP1表达与各种上皮亚群和TC之间的潜在关联，我们通过可视化OPN基因和上皮亚群特异性基因组合的分布，进一步评估了SPP1阳性上皮亚群的定位和空间化。展示了上皮细胞，内皮细胞，淋巴细胞，单核细胞/巨噬细胞，基质细胞，成纤维细胞和肿瘤细胞的定位和空间化。在这些OPN阳性上皮中，OPN阳性AT1和AT2的数量在肺癌和癌旁组织中都很高，并且在癌旁组织中的肺上皮亚型中出现得最高（图7A，B）。肺癌组织中OPN阳性基础（图7C），纤毛（图7D），簇（Club）（图7E），杯(Goblet)（图7F）和粘液上皮（图7G）以及TC（图7H）的数量和密度高于癌旁肺组织中。与基底、纤毛、杯状和粘液上皮相比，Club上皮和TCs在癌旁组织中的数量和密度相对较高。蓝色斑点代表SPP1基因与肺上皮亚型和TC鉴定基因的重叠表达。OPN阳性上皮与TC之间存在明显的空间分布关联。由于肺癌组织之间所选位置、疾病严重程度和临床表型组的差异，OPN阳性细胞空间化存在明显的异质性。

富含SPP1的肺上皮亚型和端细胞的空间分布

研究意义

总之，OPN表达在烟雾相关肺部疾病的各个阶段增加，并调节CSE诱导的人支气管上皮细胞因子的过量产生，由转基因细胞和动物证明。CSE诱导的肺部炎症和损伤在基因组或肺部条件OPN敲除的动物中减少。上皮内或外部OPN强烈信号，PI3K I类成分，如CSE诱导的上皮起源炎症中的催化部分和调节部分。OPN和OPN阳性上皮亚型的空间位置表明气道上皮是高度相关的TC。上皮和TCs的共培养实验进一步证明了上皮-端细胞的相互作用。此外，上皮OPN调节与TC的上皮通讯，其中OPN的下调比转录组谱证明的上调更有效。因此，局部上皮OPN的稳定可能是预防和治疗上皮起源性炎症和肺损伤的替代方法。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1381