盘点：肾病研究盘点
2019-08-23 AlexYang MedSci原创
肾细胞癌（简称肾癌）是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，又称肾腺癌，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。男女发病率有明显差异，据统计，男女之比为2：1。肾细胞癌的发病率随年龄增大而升高，有资料显示，肾细胞癌的高发年龄在40～55岁。此外，肾细胞癌发病率有明显的国
肾细胞癌（简称肾癌）是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，又称肾腺癌，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。男女发病率有明显差异，据统计，男女之比为2：1。肾细胞癌的发病率随年龄增大而升高，有资料显示，肾细胞癌的高发年龄在40～55岁。此外，肾细胞癌发病率有明显的国际差异，欧美国家明显高于亚洲国家，日本、印度等国的发病率较低。城市发病率高于农村。梅斯医学小编整理了近期肾癌的研究进展，与大家一起分享学习！
单碳代谢在很多代谢过程中具有核心的角色，并且在肿瘤的生存和生长中也是需要的。然而，单碳代谢怎样影响RNA甲基化和致瘤过程的仍旧很多未知。
最近，有研究人员阐释了MTHFD2，一个参与单碳代谢的线粒体酶，能够通过一个与HIF-2α有关的新的表观转录组学机制导致肾细胞癌（RCC）的恶化。研究人员发现，MTHFD2的表达在人类RCC组织中显著提高，并且MTHFD2的敲除能够强烈的减少异种种植肿瘤的生长。研究人员使用无偏移甲基化RNA免疫沉淀测序（meRIP-Seq）的方法发现MTHFD2在控制整个的N6-甲基腺苷（m6A）甲基化水平中具有关键的作用，包括了HIF-2α mRNA的m6A甲基化，从而导致HIF-2α翻译的增强。HIF-2α翻译的增强反过来可以促进有氧糖酵解，从而将单碳代谢与HIF-2α依赖的通过RNA甲基化实现的代谢重新编程联系了起来。
最后，研究人员指出，他们的发现表明了MTHFD2和HIF-2α在RCC中能够形成一个正的前馈回路，从而促进代谢重编程和肿瘤生长。总之，他们的结果表明了RCC中MTHFD2可以将RNA甲基状态和肿瘤细胞的代谢状态联系起来。
解吸电离质谱法（DESE-MS）是原位快速评估组织模块代谢情况的分析工具，并且不需要进行组织预处理或者标记。最近，有研究人员应用了DESI-MS的方法来鉴定与早期阶段肾损伤相关的候选代谢生物标记。
研究人员对80只单侧输尿管梗阻小鼠的肾组织块进行EDSI-MS分析，并与sham对照组进行了比较。研究人员利用LASSO方法建立了肾损伤的预测模型。研究发现，单侧输尿管梗阻组中，脂质和小分子代谢物发生了明显的改变，并且甘油磷脂占据主要位置。这些改变与脂质代谢相关基因表达的变化相关，且大多数基因表达量减少。然而，PG（22：6/22：6）表达水平的的快速上调是迄今为止仍旧未知的在UUO中观察到的代谢转变特性。研究人员通过使用LASSO和SAM，鉴定了一系列能够准确预测UUO诱导肾损伤的代谢物，这些代谢物可以在UUO后12个小时检测到，优于明显的组织学变化。
最后，研究人员指出，DESI-MS能够作为鉴定肾损伤的一个有力的辅助工具，同时也阐释了脂质相关膜早期和广泛的变化。
正在进行的3期CheckMate 214试验中，纳武单抗联合易普利姆玛治疗既往未治疗过的中低危晚期肾细胞癌患者的疗效优于舒尼替尼，且安全性可控。现报道该试验的长期随访结果。
本研究为3期、随机化的对照试验，受试人群为来自28个国家175家医院的年满18岁的既往未治疗过的晚期或转移的肾细胞癌患者。1：1被分至纳武单抗（3mg/kg，静滴）联合易普利姆玛(1mg/kg，静滴)组或舒尼替尼（50mg/日，口服）组。主要结点：总体存活期、无进展存活期和客观缓解率。
2014年10月16日-2016年2月23日，共筛查了1390位患者，其中1096位（79%）符合要求被随机分至纳武单抗联合易普利姆玛组或舒尼替尼组（意向治疗人群：550位 vs 546位；中低风险人群：425位 vs 422位；有利风险患者：125位 vs 124位）。中位随访32.4个月（IQR 13.4-36.3），对于中低风险患者，联合组的三个主要结点效益优于舒尼替尼组--总体存活期：中位值未达到（95% CI 35.6-未及）vs 26.6个月（22.1-33.4），风险比（HR）0.66(95% CI 0.54-0.80)，p<0.0001；无进展存活期：中位值 8.2个月（6.9-10.0）vs 8.3个月（7.0-8.8），HR 0.77（0.65-0.90），p=0·0014；客观缓解的患者比例：42% vs 29%，p=0·0001。与此相似，在意向治疗人群中，联合组的治疗效果也明显优于舒尼替尼组。对于所有患者，联合组最常见的3-4级治疗相关的副反应是脂肪酶升高（10%）、淀粉酶升高（6%）和丙氨酸转移酶升高（5%）；舒尼替尼组最常见的是高血压（17%）、疲劳（10%）和掌跖红斑感觉不良综合征（9%）。联合组和舒尼替尼组分别发生8例和4例治疗相关的死亡。
本研究表明纳武单抗联合易普利姆玛治疗既往未治疗过的晚期肾细胞癌患者的长期疗效优于舒尼替尼。
心脏手术与术后急性肾损伤(AKI)及随后肾功能丧失有关。近日研究人员考察了尿Dickkopf-3(DKK 3)，一种肾小管应激反应标志物，用于术前AKI及肾功能丧失风险的预测作用。
RenalRIP研究，招募接受心脏手术的患者，评估术前尿DKK 3浓度与肌酐比值(DKK 3/肌酐)与术后AKI的关系。在包含733名患者的开发队列中，尿中DKK3/肌酐浓度高于471 pg/mg与AKI风险增加显著相关（OR=1.65），该结果独立于基线肾功能。与临床和其他实验室测量结果相比，DKK3/肌酐显著改善了AKI预测。高尿DKK3/肌酐人群在出院时和中位随访820天（IQR733-910）后，肌氨酸酐浓度与肾脏功能显著降低相关。术前尿DKK 3/肌酐浓度高于471 pg/mg与90天后AKI(OR： 1.94)、持续性肾功能不全(OR： 6.67)和透析依赖(OR：13.57)的风险显著高于DKK 3/肌酐浓度为471 pg/mg或更低人群。验证队列中尿DKK 3/肌酐浓度高于471 pg/mg与AKI I(OR 2.79)和持续性肾功能不全(OR 3.82)的风险显著相关。
研究发现，术前尿DKK3是术后AKI的独立预测因子。
钠-葡萄糖共转运体2抑制剂可减少肾脏的超滤过，从而防止糖尿病肾病的进展，进而降低心血管疾病的风险，包括心力衰竭。但钠-葡萄糖共转运体2抑制剂调节肾功能反应的机制尚未完全明确。现研究人员用依帕列净来研究钠-葡萄糖钠共转运体2抑制剂对肾脏的保护作用，重点研究肾小球血流动力学效应和球管反馈。
用依帕列净和胰岛素来治疗野生型和自发糖尿病的Ins2+/Akita小鼠，4周，检测肾单位肾小球滤过率。用神经元NO合酶抑制剂（7-硝基吲唑）、环氧化酶2抑制剂或A1腺苷受体拮抗剂来阐明球管反馈信号和肾单位肾小球滤过率调控。
检测尿中的腺嘌呤、NO代谢产物和前列腺素E2。Ins2+/Akita组的肾单位肾小球滤过率高于对照组（15.8±6.8 nL/min vs 4.9±1.3nL/min），而用依帕列净处理的Ins2+/Akita组的肾单位肾小球滤过率则降至8.0±3.3 nL/min。此外，研究人员还发现Ins2+/Akita组的入球小动脉扩张，肾小球白蛋白通透性增高。依帕列净可改善上述改变。Ins2+/Akita依帕列净组的尿腺苷量高于Ins2+/Akita组（11.2±3.0nmol/d vs 3.4±1.4nmol/d，p<0.05），但NO合酶和环氧化酶2无差别。是A1腺苷受体拮抗剂阻断了依帕列净对肾功能的作用，而NO合酶和环氧化酶2抑制剂无此效应。依帕列净可通过收缩入球小动脉增加尿腺苷分泌、减少超滤，该作用可被A1腺苷受体阻断。
在钠-葡萄糖共转运体2抑制剂的作用下，腺苷/A1腺苷受体通路通过球管反馈机制，调节肾单位肾小球滤过率。
本研究旨在根据不同死亡原因竞合，比较个性化治疗小肾肿瘤与常规部分肿瘤切除术（PN）的有效性。
本研究建立状态转移微观模拟模型来比较小肾肿瘤不同临床管理策略生存期的差异。临床管理包括：常规PN或个性化治疗（包括由于慢性肾病（CKD）加重风险而进行经皮消融、活检，然后根据结果及有无CKD加重选择PN或消融、动态随访观察病变生长情况、当MRI表现为乳头状RCC进行动态随访）。通过查找文献确定转换改良。在敏感性分析中评价参数变化的效应。
结果为，在正常肾功能的患者中，常规PN的生存期最长。然而，个性化治疗与常规PN相比延长了生存期（在CKD 2或3a级、中重度NS、无并发症）。MRI动态将延长了CKD 3a、NS10的患者。活检或动态监管病变生长情况能够延长CKD 3a、NS10的生存期。利用MRI监管对CKD 3b患者乳头状RCC是最有效的。
本研究表明，对于慢性肾病合并小肾肿瘤的含脂，个性化治疗更能够验证生存期。
急性肾损伤（AKI）与高死亡率和发病率相关，目前尚无有效治疗方法，大大增加了慢性肾病的风险。用于靶向肾小管的基于纳米技术的药物递送为AKI治疗提供了新策略，但由于肾小球滤过屏障仍然具有挑战性。
为了应对这一挑战，我们在此证明100nm直径的聚（乳酸 -共-羟基乙酸）（PLGA）纳米颗粒（NPs）可以选择性地在小鼠损伤肾脏中累积，与肾缺血-再灌注损伤的初始阶段的肾损伤程度和给药时间相关。NPs位于通过免疫荧光证实的肾小管上皮细胞中，这对于AKI的进展是至关重要的。利用PLGA NPs在缺血再灌注（IR）肾脏中的高积累和肾小管靶向，我们设计了载有Oltipraz（PLGA-Oltipraz NPs）的PLGA NPs来治疗IR诱导的AKI和肾纤维化。
体外实验结果表明，与游离的奥替普拉相比，PLGA-Oltipraz NPs具有更高的抗氧化作用，提高了细胞活力，降低了丙二醛含量，提高了超氧化物歧化酶的活性。PLGA-Oltipraz NPs的治疗功效在体内进一步研究。PLGA-Oltipraz NPs处理的AKI小鼠在初始阶段显示出明显减少的肾小管坏死，较少的胶原沉积和更好的肾功能以及在恢复期改善的肾纤维化。
总之，该研究为PLGA-Oltipraz NPs治疗AKI和纤维化提供了一种有前景的方法。它还揭示了尺寸选择性NP和药物施用时间窗对纳米疗法的重要性。
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