J Thorac Oncol：NSCLC脑转移∣一文掌握现阶段WBRT的地位和应用

目前WBRT受到质疑，但不能否认其的重要性。在有效药物涌现和SRS适应症扩大形势下，如何把握WBRT？JTO 2017年7月18日在线发表法国学者Loganadane综述，全面剖析当下WBRT在NSCLC脑转移的适用范围。

介绍

初诊和疾病进程中NSCLC脑转移发生率分别为22%和40%。随着影像学发展和药物疗效的提高，脑转移发生率不断增加。脑转移预后差造成重要的神经功能损害，过去手术和/或全脑放疗（WBRT）是主要的局部治疗手段。近期WBRT受到质疑，而立体定向放疗（SRS）认可度在增加，靶向药物和免疫治疗受到关注。Ⅳ期NSCLC生存期延长使人们重视脑放疗远期毒性，但在合适患者WBRT仍发挥作用。本综述重新评价在当下NSCLC治疗中WBRT的作用。

WBRT适应症

不合适SRS和/或手术

依据预后因素（年龄、KPS评分、颅外转移及脑转移数目）建立预后评分系统DS-GPA和RPA（未纳入脑转移数目但纳入原发肿瘤控制），NSCLC脑转移中位OS 3~14.8个月。预后评分系统有助于治疗决策，局部治疗更适用于预后好患者。WBRT常做为多发脑转移不适合SRS和/或手术患者的首选方法，WBRT可改善具有神经系统症状患者QOL，且较最佳支持治疗改善生存期。

改善生存这一结论一直未得到前瞻性研究的验证，直至Ⅲ期非劣效QUARTZ试验公布。该研究纳入包括NSCLC在内患者538例，地塞米松联合或不联合WBRT，首要研究终点质量调整寿命年（QALYs），患者可接受系统治疗但未报道具体细节。结论为WBRT未改善QALYs，最佳支持治疗组为41.7天，而WBRT组为46.4天，两组OS和QOL亦无差异。QUARTZ研究中位OS仅为9周，说明纳入大量预后差病人，RPA Ⅲ级超过三分之一，该部分人群不能从WBRT中获益。多因素分析，年龄＜60岁、KPS≥70分、无颅外转移灶和原发灶控制（RPAⅠ级和DS-GPA评分良好）是预后好因素，但因研究设计除年龄后其他因素无统计学差异。据QUARTZ研究，GPA≥1.5分或RPA Ⅰ级NSCLC患者WBRT是有效治疗选择，中位OS 5.5个月。

SRS后辅助WBRT

SRS是预后好、体积有限脑转移常用治疗方式。单独SRS脑转移灶数目可扩大至5~10个。前瞻性非随机研究，2~4个病灶较5~10个在OS、颅内肿瘤控制、神经症状恶化、脑白质病等方面无差异。SRS对比WBRT治疗4~10个脑转移RCT（NCT02353000）正在进行。除单发脑转移且联合WBRT治疗外，SRS并未改善生存。Ⅲ期随机RTOG9508研究（n=333，肺癌占63%）对比WBRT±SRS，单发脑转移WBRT+SRS和WBRT中位OS6.5个月对比4.9个月（P=0.0393）。

四项随机研究评价在数目有限脑转移中辅助WBRT的作用。四项研究一致性显示SRS+WBRT颅内失败率下降，单独SRS中枢神经系统（CNS）肿瘤失败率高（50~76%对比15~47%），但是WBRT颅内控制优势未转化为OS获益，且造成神经认知功能障碍。有两项研究WBRT加入使OS受损，其中Alliance试验纳入1~3个脑转移患者（n=213，肺癌占68%），随机分入SRS±WBRT，治疗接受3个月后SRS组较SRS+WBRT组认知障碍发生率低（63.5%对比91.7%），12个月时联合组颅内控制率高（85%对比50%）但而OS无差异。ASTRO对辅助WBRT持保留意见。这几项研究局限性：一，多数患者死于全身进展或其他原因，不利于脑放疗的生存分析；二， SRS组中后续12~33%患者接受WBRT（或再次SRS，及更有效药物），使SRS组生存获益增加；三，预后好患者WBRT+SRS可获益，JROSG 99-1研究二次分析，DS-GPA2.5~4分患者SRS+WBRT较SRS治疗OS延长（16.7个月对比10.6个月，P=0.04）；四，肿瘤部位不一致，驱动基因信息不明。

术后放疗

单发脑转移术后WBRT的随机研究（n=95，肺癌60例），WBRT组49例而观察组46例，术后放疗可降低颅内复发率（10%对比46%），WBRT组神经系统相关死亡下降但OS无差异。

尽管缺乏高级别证据，SRS广泛用于术后放疗。2016ASTRO年会，1~4个脑转移，手术切除1个病灶后随机分入SRS或WBRT，单发脑转移占77%，肺癌占59%，随访15.6个月，两组中位OS11.5个月和11.8个月无差异。6个月时WBRT组认知障碍更明显（85.7%对比53.8%）。颅内控制率方面WBRT更优，WBRT组6个月和12个月颅内控制率90.0%和78.6%，SRS组为74.0%和54.7%（P＜0.01），但QOL方面SRS组更高。需评价在手术切除脑病灶后高复发风险患者中WBRT的作用，特别是死于颅内进展者。单中心研究（n=528），在预后好（DS GPA >2.5）患者中，接受三种治疗方式（手术+SRS+WBRT）较手术+SRS或SRS，中位OS明显延长。

预防性脑照射（PCI）

颅外肿瘤负荷低而颅内微转移者可能从WBRT中获益。在局部晚期NSCLC中近期有2项研究评价PCI的作用，PCI后脑转移发生率均下降但对生存无影响。RTOG0214纳入Ⅲ期NSCLC局部治疗无进展患者，随机分为PCI或观察组，两组脑转移发生率分别为7.7%和18%（P=0.004），但生存无获益。1年后PCI组记忆力下降下降但MMSE及QOL无变化。纳入手术切除IIIA-N2期观察性研究，PCI后5年脑转移发生率20.3%，未PCI则为49.9%(HR=0.28，P<0.001)，PCI组DFS延长（28.5个月对比21.5个月）但未改善OS（31.2个月对比27.4个月）。NVALT-11试验评价PCI作用，首要终点PCI减低24个月时症状性脑转移发生，纳入175例，随访48.5个月，症状性脑转移PCI组和对照组发生率4.6%和28.4%（P＜0.01），中位OS 24.2个月和21.9个月（p=0.52）。

PCI可改善SCLC的生存，特别是化疗后CR患者，但多数只是证明PCI可降低脑转移发生率。鉴于SCLC脑转移风险高，对于理论上脑转移高风险NSCLC可考虑PCI（如年轻女性、腺癌、N分期较晚）。

WBRT联合系统治疗

驱动基因阳性

EGFR突变和ALK融合肺腺癌较野生型自然病史和预后不同。纳入新诊断NSCLC脑转移（n=2186），分析EGFR和ALK预后价值，在GPA四个因素基础加上EGFR或ALK改变，构成肺-分子GPA评分。整组患者中位OS12个月，而肺-分子GPA3.5~4分者中位OS接近4年。

EGFR或ALK阳性NSCLC更容易出现脑转移，与生存期延长有关，对生存超过5年患者，脑转移发生率为52.9%。一代EGFR或ALK抑制剂对脑转移有效率不高，较高颅内失败率与血脑屏障通透性差及耐药有关，多中心回顾性研究，一线使用EGFR-TKI而推迟放疗（SRS或WBRT）与预后差相关。回顾性分析克唑替尼随机研究中脑转移的数据，一开始放疗较延迟放疗中位至颅内进展时间延长（13.2个月对比7个月）。仅TKI治疗而未放疗治疗失败首发部位常为CNS，接受放疗（WBRT或SRS）和克唑替尼治疗90例患者中位OS49.5个月。

二代/三代ALK抑制剂CNS通透性增加，新一代TKI可能改变对脑局部治疗需求。2017年ASCO公布重磅ALEX研究，较克唑替尼，艾乐替尼明显延长至颅内进展时间（HR0.16），颅内进展率12%和45%，12个月累积CNS进展发生率艾乐替尼组和克唑替尼组分别为9.4%对比41.4%，中位颅内持续缓解时间为17.3个月对比5.5个月，颅内有效率分别为59%和26%，CR率分别为45%和9%。故一线艾乐替尼治疗ALK阳性NSCLC可推迟WBRT介入时间。WBRT与TKI是否有协同效应的临床试验正在进行（NCT01518621 or NCT02714010）。

驱动基因阴性

无症状多发脑转移给予一线化疗，颅内有效率较颅外略低或相似，可推迟或省略WBRT。多种化疗方案与WBRT联合治疗NSCLC脑转移，结果不满意。替莫唑胺联合WBRT在NSCLC上有争议，尽管有研究报道有效率高且毒性有限，但提前终止的Ⅲ期RTOG 0302试验显示为负性作用。

免疫检查点抑制剂治疗NSCLC脑转移有效。Ⅱ期研究帕姆单抗颅内有效率33%（6/18），但因神经系统症状恶化导致纳武单抗治疗中断（58%，7/12），原因可能为假进展或快速进展。WBRT是抑制还是增强免疫治疗CNS活性还不明确。

结论

SRS的适应症在扩大而WBRT应用在缩小，但WBRT仍是选择性多发性脑转移患者的重要治疗手段（见下图，WBRT在NSCLC应用范围）。

WBRT可用于症状性多发脑转移（病灶≥3cm或小多发转移总体积＞20cc）、DS-GPA＞1.5分/RPAⅠ或Ⅱ级病人。驱动基因阴性患者，WBRT主要适应症为具有神经系统症状、一线化疗后/期间进展。驱动基因阳性者，WBRT或SRS可推迟，但要密切随访（2~3个月一次脑核磁）。SRS治疗肿瘤有残留或体积较大可考虑辅助WBRT。选择性保护器官可降低WBRT的毒性。随着药物研发，未来WBRT的地位仍会改变。

原始出处：

Loganadane G, Hendriks L, et al. The current role of whole brain radiation therapy in non-small cell lung cancer patient. J Thorac Oncol. 2017 Jul 18.