病例分享 | BREAKWATER方案治疗BRAF突变转移性结肠癌达pCR一例

导读

在转移性结直肠癌（mCRC）中，BRAF V600E突变肠癌占约12%。目前，对于BRAF V600E突变mCRC患者，一线治疗方案主要推荐化疗联合贝伐珠单抗。然而，患者对标准治疗的反应不佳，预后较差，这促使业界一直在寻找能够攻克这一疾病的新方法。随着SWOG S1406研究、达拉非尼+曲美替尼+抗EGFR单抗的Ⅰ期研究和BEACON研究等研究的推进，针对BRAF V600E突变的靶向联合治疗取得了重要进展。

包括BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗±MEK抑制剂的双靶或三靶方案已经被国内外各大指南推荐用于二线和后线治疗。BEACON研究的积极治疗效果催生了Ⅱ期ANCHOR CRC研究，该研究是迄今为止评估三联疗法用于BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的最大型前瞻性研究。ANCHOR研究达到了主要终点，患者的ORR达到47.4%，中位PFS为5.8个月，中位OS达18.3个月，且治疗耐受性良好。随后的2022年ASCO大会上，研究团队报告了BREAKWATER研究的早期结果，该研究采用BRAF抑制剂+EGFR抑制剂+两药化疗方案治疗BRAF突变型mCRC。尽管样本量较少且生存数据尚未报告，但一线治疗的整体反应率接近70%，疾病控制率接近100%。

本文报告一例BRAF突变的肝曲结肠癌并腹膜后淋巴结及肝多发转移患者的治疗经过。患者初诊时符合典型的BRAF V600E突变的表现，通过BRAFi+EGFRi+mFOLFOX6双靶联合化疗的策略获得了成功的转化，最终病理完全缓解，目前处于NED状态。

这一病例让我们看到了双靶联合化疗为BRAF突变的晚期结直肠癌患者带来了新的希望，同时我们也非常期待Eric Van Cutsem教授的ANCHOR CRC研究以及后续的BREAKWATER研究为BRAF V600E突变患者的一线及后线治疗策略提供进一步的指导。相信随着研究的推进和新药新方案的研发，这类难治患者的预后会越来越好。

病情简介

患者，男，31岁，因“右上腹痛1个月”就诊于2022年11月至我院就诊。

2022-10-18 出现右上腹疼痛,无腹胀、腹泻、恶心、呕吐及肛门停止排便排气等不适,经对症处理后缓解,

2022-10-26 外院行胸腹盆 CT示：肝曲结肠癌并不完全梗阻伴周围淋巴结转移、肝脏多发转移：右肺上叶尖段实性结节，考虑 MIA 与局灶炎症鉴别: 右下外基底段实性小结节，转移待排。

肛查：入肛7cm未及直肠肿物，指套无血染。

家族史：父亲、爷爷患肾癌，具体不详。

初诊印象：

1）肝曲结肠肿物伴淋巴结、肝多发转移

2）肺结节性质待查

我院辅助检查

2022-11-01 肠镜提示：近升结肠肝曲见菜花状肿物环腔生长，表面凹凸不平，肿物堵塞肠腔，无法继续进镜，质脆易出血。病理诊断: （近肝曲肿物活检）镜下形态符合中至低分化腺癌。免疫组化：pMMR，MGMT （+）。

肠镜提示肝曲结肠环周肿物，堵塞肠腔，内镜不能通过

2022-11-04 胸腹盆平扫+增强CT提示：结肠肝曲管壁增厚，考虑结肠癌。邻近结肠系膜区、肠系膜根部淋巴结，考虑转移。食管旁、双侧膈脚后、腹腔及腹膜后多发淋巴结，考虑转移可能。肝内多发结节、肿块，考虑转移瘤。右肺上叶尖段部分实性结节，性质待定，建议抗炎治疗后复查。左肺上叶前段磨玻璃结节，增殖灶？建议随诊。左肺上叶及右肺下叶小结节，考虑增殖灶可能。

图A白色箭头示肝曲环周病灶，红色箭头示肠系膜根部巨大转移淋巴结（36*26mm）；

图B白色箭头示肝内多发转移灶（大者56*44mm）；图C示腹膜后多发淋巴结（大者12mm），考虑转移。

2022-11-04 肝脏MR普美显增强提示：结肠肝曲肠壁明显增厚，考虑结肠癌。上述病变周围、肠系膜根部、胸下段食管旁、双侧膈脚后、贲门旁、胃左、肝总动脉旁、腹腔干、腹主动脉旁多发肿大淋巴结，考虑转移。肝多发病变，考虑转移。

图A左侧箭头示肝曲环周病灶，右侧箭头示肠系膜根部巨大转移淋巴结；图B箭头示肝内多发转移灶。

2022-11-01肿瘤标志物：CEA 0.66ng/mL；CA199 15030 U/mL

2022-11-01血常规：WBC 13.57*10⁹/L；NE# 12.32*10⁹/L；HGB 164g/L。

2022-11-14二代测序检测结果: 肿瘤突变负荷低（TMB-L，1.92Muts/Mb，3%），微卫星稳定（MSS），相关基因变异：BRAF p.V600E EX15 突变

下一步治疗选择

目前诊断

1）肝曲结肠中至低分化腺癌并淋巴结、肝多发转移 IVB 期，BRAF V600E突变，MSS，TMB-L

2）肺部结节 性质待查

下一步治疗方案？

Braf突变

RAF蛋白是RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶，在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用

突变频率10%-15%，最常见突变形式为BRAF V600E突变，可导致RAF/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的持续性激活，引起肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变

CRC的重要的负向预后因子，预后远低于野生型患者

更多发生在近端、T4、不良分化

Braf突变的治疗困境

BRAF抑制剂单药治疗效果有限

一项使用维莫非尼单药治疗21名BRAF 突变的CRC患者的研究结果显示

维莫非尼单药治疗，仅1位患者达到临床缓解，ORR为5%

入组患者中位PFS为2.1个月；中位OS为7.7个月

FIRE-4.5 trial：3药化疗+贝伐方案生存获益较好

Braf突变的指南推荐

一线治疗仍以化疗为主，后线治疗可选择康奈非尼 + 西妥昔单抗/帕尼单抗（如 BRAF V600E 突变）

BEACON研究

BEACON研究（二线）：

康奈非尼±比美替尼+西妥昔单抗治疗

ANCHORCRC研究

ANCHOR CRC 研究（一线）：

康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗治疗

BREAKWATER研究

BREAKWATER 研究：

康奈非尼+西妥昔单抗+化疗治疗

丁培荣教授分析

1. 患者为肝曲结肠癌淋巴结、肝多发转移，基因检测提示BRAF突变。既往研究及我们的经验提示BRAF突变型晚期结直肠癌预后非常差，常规化疗有效率低，且一旦耐药后，进展非常迅速。指南推荐一线治疗为化疗+抗VEGFR治疗（FOLFOXIRI+贝伐珠单抗）。一线进展后二线可以考虑使用VIC方案或根据BEACON研究直接采用双靶方案BRAFi+EGFRi。

2. 该患者非常年轻，有强烈的治疗意愿，目前身体情况好，KPS100分，但环周肿瘤，已经有不全肠梗阻表现，使用贝伐珠单抗风险高。

3. 2022年ASCO报告了BREAKWATER研究的早期结果，采用双靶BRAFi+EGFRi+两药化疗方案治疗BRAF突变型晚期结直肠癌结果令人非常鼓舞，尽管目前样本量还较少，生存数据尚未报告，但ORR超过了60%。

4. 结合患者情况，和目前的研究数据，推荐患者采用双靶BRAFi + EGFRi + FOLFOX方案治疗。

初始治疗过程简介

因康奈菲尼不可获得，使用达拉非尼；

2022-11-18至2023-05-16使用达拉非尼 150mg bid+西妥昔单抗 500mg/m² d1+mFOLFOX6方案（奥沙利铂150mg d1+LV 700mg d1+5-Fu 700mg d1+5-Fu 4g cvc 46h，q2w）治疗12疗程。

过程顺利，主要毒副作用为1-2级口腔溃疡及1-2级皮疹和手足综合征，对症治疗后均可缓解。

每两个月复查评价疗效。C3、C8、C12后疗效评价均为PR。

肿瘤标志物变化：CEA 一直不高，CA199持续下降，C8后降至正常；

C3、C8、C12后MR平扫+增强

结肠肝曲肠壁增厚，较前缩小；病变周围、肠系膜根部、腹腔干、腹主动脉旁多发淋巴结，较前减少、缩小；

肝多发病变，考虑转移，较前减少、缩小。

肿瘤标志物变化趋势

CEA 一直不高

CA199持续下降，C8后降至正常；

下一步治疗选择

诊断：肝曲结肠中至低分化腺癌 并腹膜后多发淋巴结及肝转移 IVB期 BRAF V600E突变 MSS TMB-L

12程 达拉非尼 150mg bid+西妥昔单抗 900mg d1+mFOLFOX6方案

复查MR及肿瘤标志物提示肿瘤明显退缩

患者目前一般情况尚可，双靶+化疗整体耐受可，未见明显外周神经毒性

下一步治疗方案：局部治疗 or 继续化疗？

丁培荣教授分析

目前可考虑局部治疗，原发灶+肝转移灶切除，探查腹膜后淋巴结，必要时可考虑腹膜后淋巴结放疗，争取达到NED；

既往经验提示该类患者一旦停止化疗有迅速进展可能，需告知患者术后早期进展可能，若不考虑手术，可行达拉非尼+西妥昔单抗+5-Fu维持化疗；

目前患者手术意愿较强，与患者及家属充分沟通后，考虑行手术探查，争取NED，侯床手术期间再行原方案化疗一程，衔接手术。

手术治疗

2023-07-07 全麻下行右半结肠切除+肝转移瘤切除+肝肿物微波消融术，术中探查未见明确腹膜后淋巴结，术后标本剖视：肝曲结肠见浅溃疡样疤痕，呈治疗后明显退缩改变，根部未及明确肿大淋巴结；肝结合术中B超可探及5枚结节，S2、S7结节行手术切除，余行微波消融。

A、B示右半结肠切除后标本，原发灶见浅溃疡样疤痕；C示切除后肝S2、S7转移结节。

术后病理

原发灶及肝转移灶均为pCR。

（右半结肠大体）：镜下送检肠粘膜局灶可见上皮缺损，周围腺上皮呈轻度不典型增生改变，可见纤维组织增生，淋巴细胞、浆细胞等炎症细胞浸润，结合病史，符合治疗后改变，未见癌残留，TRG 0级，淋巴结（0/14）。

（肝S2及S7肿物）：镜下：肝组织中见胶原纤维组织增生、淋巴细胞浸润、泡沫细胞及多核巨细胞形成，结合病史，符合治疗后改变；未见明确肿瘤残留。

下一步治疗选择

肝曲结肠中至低分化腺癌 并腹膜后多发淋巴结及肝转移 IVB期 BRAF V600E突变 MSS TMB-L

13程 达拉非尼 150mg bid+西妥昔单抗 900mg d1+mFOLFOX6方案

右半结肠切除+肝转移瘤切除+肝内病灶微波消融术后：pCR

周围神经毒性1度

下一步治疗方案：维持治疗？

后续治疗

结合患者目前诊断及既往治疗情况，计划后续行达拉非尼+西妥昔单抗+5-Fu化疗3-6个月，密切随访。

遂于 2023-08-11至2023-10-24予行达拉非尼 +西妥昔单抗+5-Fu 方案治疗 6 程，过程顺利。患者诉四肢轻度麻木感。

2023-11-03我院复查PET-CT未见复发转移征象。

治疗时间轴