廖新学教授：护心大使ARB，更强反向激动作用，让您更安“心”

近30年来，高血压的患病率在全球范围内成上升趋势，30-79岁人群中高血压患者发生了翻倍，预计2025年将有超过15亿高血压患者 ^[1,2]。目前我国成人高血压患者高达2.45亿人 ^[3]，其中42.7%高血压患者合并左心室肥厚 ^[4]。高血压合并左心室肥厚（LVH），不仅影响左心室功能，增加心律失常事件发生，而且增加肾脏和主要心血管事件及死亡风险^[5]。大量临床研究证实，降压是逆转LVH的治疗基础，高血压合并LVH患者应尽早接受药物治疗，通过降低血压有效逆转LVH，从而减少心脑血管事件发生^[5]。

ARB反向激动作用可有效保护靶器官

在高血压心肌肥厚的形成过程中，以血管紧张素II（AngII）及其受体（AT₁-R）为首要代表的神经体液因子发挥着重要作用^[6]。ARB（血管紧张素受体拮抗剂）药物通常可与AngII竞争性拮抗，抑制AT₁受体活性，从而发挥降压和靶器官保护作用。部分ARB药物不仅能够拮抗AngII对AT₁受体的激活，还可抑制压力超负荷对AT₁受体的激活，这种不依赖激动剂存在的受体抑制效应被定义为反向激动作用。ARB药物这部分全新的药理作用——即针对AT₁受体的反向激动作用，引起临床医生越来越多的关注。这种反向激动作用抑制了AT₁受体的基础活性和机械应力引起的AT₁受体激活，从而发挥对心肌的保护作用^[6]。

不同种类ARB反向激动作用大相径庭

目前临床上应用的不同ARB，因其吸收率、半衰期、代谢产物活性与否、受体的选择性、AT₁受体拮抗形式和分子结构不同，药理学特性各异，最终导致其降压效果和脏器保护作用也存在一定差异^[6]，而且并非所有ARB均有反向激动作用。在一项对比了不同种类ARB药物抑制心肌肥厚机制的动物实验研究中，实验人员通过对小鼠左心室（LV）血流动力学研究数据评估进而发现氯沙坦、坎地沙坦和奥美沙坦可抑制机械牵张直接激活AT₁受体介导的心肌肥厚，而缬沙坦和替米沙坦则只能抑制AngII导致的心肌肥厚^[6-7]。究其原因，各种类ARB的化学结构不同导致其与AT₁受体结合的空间构型和动力学模型的不同，从而也决定了ARB的拮抗剂效应和反向激动效应的差异^[6]。其中AT₁-N111G受体（AngII与AT1受体其中一个结合位点--第3跨膜区的111位点的天冬酰胺）在没有Ang II的情况下具有高的基础活性，因此可用于确定ARB反向激动作用^[7]。在一项通过测定美阿沙坦钾活性代谢物和坎地沙坦对野生型和突变型AT1受体磷酸肌醇产生量差异，来确定这两种药的反向激动作用的研究发现，美阿沙坦钾活性代谢产物、坎地沙坦均能显著抑制N111G突变受体的基础活性，但美阿沙坦钾活性代谢产物的反向激动作用显著强于坎地沙坦^[8]。

对于高血压患者来说，其治疗的根本目标是降低高血压的心脑肾与血管并发症发生和死亡的总危险^[9]。美阿沙坦钾片通过拮抗AngII对AT1受体的激活并且抑制压力超负荷对AT1受体的激活，达到强反向激动作用，可有效保护靶器官，减少心血管事件发生，助力高血压患者实现治疗的根本目标，推动“健康中国2030”目标尽早实现。

参考文献：

[1] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):957-980.

[2] 张丹薇,张海波.高血压管理实践现状与进展[J].中华高血压杂志,2020,28(1):19-24.

[3] 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2020概要[J].中国循环杂志.2021,25(6):513-515.

[4] 孙宁玲,施仲伟,霍勇,高血压合并左心室肥厚诊治共识专家组.高血压合并左心室肥厚诊治专家共识[J].中华心血管病杂志（网络版）,2019,02(1):.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2019.1000025. 

[5] 亚洲高血压合并左心室肥厚诊治专家共识[J]. 中华高血压杂志. 2016,24（7）:619-627.

[6] 杨茗,等.血管紧张素AT1受体激活与阻断机制研究进展[J].药学进展,2017,41(7):509-514.

[7]Wang X, et al. The effects of different angiotensin II type 1 receptor blockers on the regulation of the ACE-AngII-AT1 and ACE2-Ang(1-7)-Mas axes in pressure overload-induced cardiac remodeling in male mice. J Mol Cell Cardiol. 2016 Aug;97:180-90.

[8]Miura S, et al. Unique binding behavior of the recently approved angiotensin II receptor blocker azilsartan compared with that of candesartan. Hypertens Res. 2013 Feb;36(2):134-9. 

[9]中国高血压防治指南(2018年修订版)[J].中国心血管杂志.2019.24(1):24-56.

廖新学教授
中山大学附属第一医院
教授、主任医师、博士生导师
中山大学附属第一医院心血管医学部   主任  
心内一科主任 
主持国家自然科学基金3项、省级科研基金14项
国内外专业杂志发表学术论文190篇
其中SCI论文39篇