BMJ：特发性震颤—诊断和管理

摘要：

特发性震颤是成人最常见的运动障碍性疾病之一，儿童和成人均可发病。2018年更新的共识声明将特发性震颤重新定义为：双侧上肢孤立性动作性震颤，病程至少3年。震颤也可以出现在其他部位，通常是颈部或声带。有其他神经系统症状的患者目前被归类为"特发性震颤叠加综合征"。与此病相关的其他临床特征包括但不仅仅局限于认知功能障碍、精神失常和听力受损。特发性震颤的治疗：通常以普萘洛尔和扑米酮作为一线治疗。重症患者通常接受脑深部电刺激术。虽然丘脑腹侧中间核是传统的手术靶点，但正在研究的未定带区尾部可能是更好的替代靶点。磁共振成像引导下的高强度聚焦超声是一种新的手术替代疗法，对有多种严重内科合并症的患者来说是理想选择。目前的研究正在探索用新的口服治疗药物、化学去神经和无创神经调节方法治疗特发性震颤。

前 言

特发性震颤（essential tremor，ET）是一种综合征，被定义为"双侧上肢的动作性震颤"，也是成人最常见的运动障碍之一1。随着预期寿命的增加，ET的患病率上升，因而到医院就诊的ET患者人数也随之增加。将所有动作性震颤归为一类的历史实践可能部分解释了以下2个难题。这2个难题分别是：识别遗传因素和患者对治疗的不同反应。

初步研究几十年后，普萘洛尔和扑米酮依然是治疗ET的一线口服药物。然而，服用这些药物的患者中，只有大约一半的人震颤幅度明显降低2。由于很少有试验进行长期随访，因此，我们对治疗的长期疗效知之甚少。而有1级证据能够证明其有效的干预措施则少之又少。外科手术替代疗法的出现为病情最严重的患者提供了新选择。10余年来，从化学去神经到无创神经调节，这些新兴疗法使整个领域为之振奋。这篇综述的目的在于总结与本病相关的临床特征、推荐分类的变化，以及当前最新的治疗方案。

流行病学

世界范围内成人ET的粗患病率在0.4%~6%之间。ET影响到大约1%的人口、4%~5%的65岁以上人群。研究表明其发病年龄有2个高峰。一项针对978例疑诊或确诊ET患者的临床研究确定：早发病高峰年龄≤24岁，晚发病高峰年龄≥46岁。对211例儿童进行图表回顾分析发现，发病年龄最早可以是出生时，但儿童的平均发病年龄为9.7（标准差5.6）岁。儿童ET以男童多见，男女比例为1.6:1~3:1。尽管人们并不认为成年后发病的ET存在性别失调，一项包括2 117例老年人的人群研究也发现，在46例ET患者中，男性占显著优势（χ2=5.0，P=0.03）。

资料来源和选择标准

全面检索策略涵盖了ET的诊断、临床与外科管理、药物治疗等主题。主标题和关键词组合是和医学图书管理员一起设计的。搜索Medline （PubMed）和Embase（Ovid）数据库，时间从数据库建立到2019年2月25日，没有使用日期筛选器。非英语论文除外。非系统综述的权重低于系统综述。研究按质量和规模优先排序。病例报告除外。2个数据库中的完整搜索查询都在附录的网址中予以报告。根据需要进行了其他搜索。

临床表现

丨震颤：

肢体震颤

ET的发生和进展具有隐匿性。手臂受累表现为运动性震颤，可伴或不伴有影响双侧手臂的姿势性震颤。震颤是主动肌（也称促动肌）和拮抗肌的节律性振荡，频率通常在8~12Hz之间。早期研究依据姿势性震颤或运动性震颤的存在作出诊断。而运动性震颤的振幅是ET中肢体震颤最重要的组成部分。对369例ET患者进行横断面研究发现，95%的患者运动性震颤比姿势性震颤更为严重。虽然双上肢均会受累出现ET，但多为轻度-中度振幅、不对称的震颤；两只手的姿势性震颤（姿位性震颤）并不同步，当患者双手拿东西时，震颤会减弱。

静止时的震颤可发生于久病患者身上。有研究者对包括831例ET患者的4个不同人群中的静止性震颤（rest tremor）患病率进行了研究。患病率范围从人群研究的2%到脑库研究的46%不等。对7例出现静止性震颤（静息性震颤）的ET患者的病理研究证实，没有帕金森病的病理改变。

意向性震颤在疾病发生时不会出现，但可见于一些ET后期患者；意向性震颤的出现与病程有关，在接近目标时，震颤的幅度会增加。ET患者中意向性震颤的患病率约为44%。它可能与头部和躯干的震颤有关。一项针对117例ET患者的临床流行病学研究发现，40%的患者有手臂意向性震颤。另一项临床流行病学研究纳入了128例ET患者，其中约有27%（95%可信区间20%~36%）的患者有一侧或双腿意向性震颤。还有的病例对照研究发现，在63例ET患者中，44%存在腿部运动性震颤，而对照组为14%（P<0.001）；大约14%的患者震颤幅度为中等以上，对照组为2%（P=0.008）。

震颤幅度的增加或意向性震颤的进展会影响书写。病例对照研究（n=200）显示，一些ET患者的字迹较大。诊室绘制的螺旋图可以评估这些变化。虽然疾病年复一年的进展可能微不足道，但前瞻性研究（n=116，n=83）表明：大约5年后，螺旋图显示出可检测的变化。随着病情的进展，震颤会干扰到日常功能活动，如进食和梳洗打扮。惯用手（利手）和非惯用手的震颤都会导致功能障碍。老年患者的震颤进展较快。

头部震颤

很多ET患者会有头部震颤。头部震颤通常是该病的晚期临床表现；出现孤立性头部震颤应当疑诊另一种疾病（颈部肌张力障碍）。

一项横断面临床流行病学研究对363例ET患者进行了多因素分析，结果显示140例（39%）患者中出现的头部震颤与年龄有关（比值比1.04，95%可信区间1.02~1.06），但与病程无关。对病程10年以上的患者进行比较，40岁以下的患者中7%（2/27）有头部震颤，相比之下，60岁以上的比例是43%（121/283）26。头部震颤在女性中更为常见。一项临床病理研究（n=137）发现，妇女存在发生头部震颤的高风险，这种高风险与病程无关（比值比为6.5，2.2~19.0）。在一个视频回顾中，26%（102/386）的ET患者有头部震颤，而有头部震颤的102例患者中，有70例（69%）在完成一项发声任务的当时或之后出现病情加重。这项发声任务要求患者保持"啊"或"一"的发音10~15秒；在发声过程中监测颈部运动对评估头部震颤的存在有着重要的临床意义。当患者仰卧时，头部震颤通常会消失，这有助于鉴别ET和其他有静息性头部震颤的疾病。除了动作诱发的震颤外，头部震颤的患者可能还有一种意向成分，当患者头部前移从杯子里啜饮时，可以清楚看到。对ET患者的录像进行回顾发现，近乎一半的头部震颤患者（19/39）意识不到震颤的存在。一项针对51例ET患者头部震颤的研究将运动定义为"不-不"（摇头，水平运动）、"是-是"（点头，垂直运动），或混合方向运动。"不-不"震颤患者一般病程短；混合方向震颤和"是-是"震颤与患者年龄增长（P=0.004）和病程延长（P=0.018）有关。据报道，混合方向震颤的患者更有可能出现持续的颈部震颤和更严重的震颤。

下颌/下巴震颤

下颌或下巴震颤在ET中并不常见。据估计，每年有1%~2%的ET患者发生头部或下颌震颤。10年间2种震颤的发病率均在10%~20%之间33。下巴震颤的发生率随着疾病严重程度的加重而增加，一项人群研究报告的患病率为7.5%（95%可信区间3.9%~14.2%），三级护理中心报告的为10.1%（6.8%~14.7%），重症ET的死亡患者脑库显示为18%（12.3%~25.5%）（P=0.03）34。ET患者的下颌震颤从来不会仅仅在静息时单独出现34。它最突出的是姿势震颤，可在持续发声过程中看到，也可以在患者说话时表现为运动性震颤。如果出现下颌静止性震颤，其幅度不会像姿势或动作性震颤时那样明显。相反，帕金森病患者的下颌震颤在休息时比较明显，通常在说话时消失。下颌震颤的存在与发病年龄较高、手部震颤更严重，以及出现手的静止性震颤有关。与没有下颌震颤的患者相比，下颌震颤患者更容易发生手震颤或声音震颤。

声音震颤

声音震颤是ET的临床表现。既往研究包括那些由于没有累及手臂而不能满足现代ET定义的患者。这种情况令人担忧，因为孤立的声音震颤通常是由于另一种疾病诊断（肌张力障碍）引起的。这种情况女性更为常见，最常出现于生命的第七个十年。女性比男性更容易出现声音症状。

嗓音的变化通常被描述为"虚弱""不稳定""颤抖"或"嘶哑"。一项描述性临床队列研究（n=34）报告说，患者通常主诉难以保持音量、难以增加发声力量35。声音震颤的患者会意识到自己的震颤，他们常常担心自己声音的变化会被误解为焦虑或不安的情绪。一些患者报告说酒精能够改善声音震颤。

ET中声音震颤患者的喉镜检查显示：在持续发声过程中，几个解剖结构发生了夹带、振荡运动。许多患者在安静呼吸过程中有振荡运动。除了喉部以外，震颤可累及上颚、咽、舌和喉部以外的其他关节肌。这种累及不能辨别是ET引起的声音震颤，还是痉挛性发音障碍。一项针对19例患有ET或肌张力障碍性震颤的耳鼻喉科患者的横断面研究发现，肌张力障碍患者在使用较高的"假声"音高时，更容易减轻腭部震颤（P=0.02）、咽部震颤（P=0.038）和喉部震颤（P=0.002）。

通常使用评定量表进行研究。在诊室里，临床医生不但可以使用评定量表来帮助诊断，还可以对震颤严重程度、进展情况和对治疗的反应进行客观衡量。运动障碍协会成立了工作组来审视现有的评定量表。华盛顿Heights-Inwood遗传研究ET分级量表第1版被推荐用于筛查。以下5个评定量表推荐用来评估震颤的严重程度：Fahn-Tolosa-Marin震颤评定量表、Bain和Findley临床震颤评估量表、Bain和Findley螺旋描记量表、华盛顿Heights-Inwood遗传研究ET分级量表，以及震颤研究小组ET等级评估量表。

疾病过程：

ET是进展性疾病。在一项横断面临床流行病学研究中，尽管疾病不断进展，335例病程较长的患者中只有不到10%的人出现明显的残疾和功能障碍。临床进展的预测因素包括病程、不对称震颤和发病时孤立肢体受累。发病年龄越高的患者，疾病进展会越快。儿童双侧上肢运动性震颤的表现与成人相似。有些儿童还会出现声音、头部、颈部和下肢（腿部）震颤。儿童也会有静止性震颤。与成年人不同的是，儿童很少报告震颤引起的功能活动受损。

酒精反应：

大约50% ET患者的症状可以随着饮酒而改善。对酒精的反应并非ET的病理改变。在一项横断面多中心试验中，29.3%（369/1258）的孤立性肌张力障碍患者报告饮酒后症状改善。发病早的患者更容易出现酒精反应。没有任何病史特征可以帮助人们预测患者是否对酒精有反应。尽管大家普遍担心ET患者酗酒人数增加，但研究结果并不支持这一观点。一项酒精反应测试显示，10例患者在饮酒后的45分钟出现峰值效应，并在最初的90分钟内持续受益。超过3小时后，震颤通常会反弹，强度会增加40。

平衡困难/步态异常：

一些ET患者报告平衡困难。研究通过评估足跟对足尖串联步行、使用姿势图来测试平衡8。ET患者在平衡测试中的表现比年龄匹配的对照组差。姿势图显示，所有ET患者都存在平衡障碍。年轻患者能够利用代偿机制在临床试验中表现得更好。

听力受损：

基于人群的样本研究报告，39%（96/248）的ET患者出现听力障碍，对照组为29.4%（1 371/4 669）（P=0.002）。有听力障碍的人患ET的可能性增加30%（比值比1.3，1.01~1.7；P= 0.04）。一项大型病例对照研究包括248例ET患者和4 669例对照，结果发现佩戴助听器的ET患者人数明显超过同年龄段的帕金森病患者和对照组（16.8%比1.6%比0.8%）。听力测试表明，ET患者存在高频感音神经性耳聋。ET患者在250~500Hz之间的平均听力阈值较高。

嗅觉改变：

关于ET嗅觉功能障碍的报道不一，这可能是由于病因的异质性造成的。一项病例对照研究（87例ET，92例对照）报告称，采用宾夕法尼亚大学的气味辨别测试评估发现，ET患者存在轻微嗅觉损伤，但具有显著性。经过简易精神状态检查量表评估，这一发现与认知功能障碍无关。然而其他研究报告，ET患者的UPSIT评分正常。一项有关ET患者、帕金森病患者和对照组的病例匹配研究发现，帕金森病患者存在听力损伤，而ET患者和对照组之间没有差异。此外，在另一项研究中，有静止性震颤但没有帕金森病表现的ET患者，其UPSIT评分正常，与无静止性震颤的ET患者相似。这些发现表明，UPSIT可能是帮助临床医生在临床上鉴别帕金森病和ET的一种工具。

眼部表现：

ET患者的动眼活动会发生改变。对60例ET患者及对照组进行病例对照研究发现，ET患者凝视时更容易出现方波急跳（square wave jerks）干扰（P<0.001）。此外，ET的反射性扫视（引入外周刺激或撤出固定刺激引起的眼跳）也受到影响。ET患者反射性扫视的潜伏期延长且速度加快56。一项对50例ET患者的病例对照研究报告，反射性扫视的潜伏期与震颤的严重程度相关。此外，病情较重的患者在做反射性扫视（反射性眼跳）检查时，可观察到辨距不良发生率增加。

精神症状：

有几项研究探讨了ET的人格特征和精神病合并症。病例对照研究采用100项的三维人格问卷来评估人格特征；ET患者在避免伤害、忧虑/悲观、疲劳/乏力方面得分较高。因为数据是在受影响的患者中收集的，这些人格特征是在震颤发生之前还是之后出现尚不清楚。在包括106例ET患者的样本中，几乎有一半报告了窘迫表现，这是增加药物剂量的独立预测因子（比值比1.86；P= 0.01）。

与对照组相比，ET患者出现抑郁和焦虑的比例显著增加，与帕金森病的表现相。年轻人群和老年人群都是如此。患者会因为身体震颤感到焦虑。采用横断面病例对照研究（n=100）显示，除了抑郁（44%比8%，P=0.009）和焦虑（66%比18%，P=0.009）的发生率较高以外，ET患者睡眠障碍（46%比8%，P<0.001）和疲劳（30%比8%，P=0.009）的发生率也高于健康对照组。此外研究还发现，经过简明疼痛评估量表-疼痛程度分量表评估，ET患者的疼痛严重程度与对照组相比增加[1.9（标准差2.3）比0.6（1.2）；P=0.001]，采用简明疼痛评估量表中的对生活影响干扰指数（BPI-Interference）测量发现，ET患者来自疼痛的干扰更多[2.0（2.9）比0.5 （1.2）；P= 0.001]。

认知症状：

虽然早期对ET的描述没有发现认知功能障碍，但外科手术前的神经心理学评估确认了认知功能障碍的存在，由此引发了进一步的研究。这种损害通常是轻微的，患者通常意识不到66-67。2012年一份关于ET认知状况的文献综述报告称，研究中一致发现患者存在轻度执行功能障碍。注意力和工作记忆的损害是常见的。2017年对128例老年ET患者的横断面分析发现，遗忘型和非遗忘型轻度认知功能障碍（MCI）亚型均有表现（n=24）；单领域和多领域遗忘型MCI约占70%（n=17）68。多领域遗忘型MCI是最常见的亚型（n=13；54%）。5种神经心理学测试对ET患者的轻度认知缺陷比较敏感[临床痴呆评分为0.5]，分别是加利福尼亚语言学习测试Ⅱ总复习、逻辑记忆测试Ⅱ、词语配对联想测试Ⅰ、类别转换流畅性测试和色词抑制效应测试。

其他运动障碍的迹象：

一小部分ET患者的临床表现具有其他运动障碍的特征。对678例ET患者进行测试发现，这些人同时伴发帕金森病（~6%）、肌张力障碍（~7%）和肌阵挛（1.8%）。一项包括600例的病例对照研究发现，与健康对照组相比，帕金森病患者出现ET的几率更高（比值比5.43，1.16~25.39）。帕金森病患者发生ET的可能性是正常人的5~10倍。许多研究通过临床特征、影像学和遗传学的详细调查探讨了帕金森病和ET之间的联系。如果有联系的话，（在一种疾病存在的情况下）影响ET或帕金森病发生的因素是什么，目前还不确定。

诊 断

ET是一种临床诊断。病史和体格检查（诊室得到的）是诊断仅需的组成部分。临床医生会询问不同情况下的震颤及其对日常生活活动的影响，并对上述具体症状进行问诊。酒精反应和家族史会是有用的线索，但这2个特征都并非ET所独有。肌张力障碍患者也会有酒精反应和家族震颤史。大约50%的ET患者有家族病史。鉴于对家庭的研究显示，先证者未能很好地确认家庭成员的震颤，遗漏了患病成员的震颤，并回忆起没有症状的家庭成员的震颤，因此家族史的准确性并不可靠。有家族史的ET患者，其发病年龄可能较小。

一项针对154例患者（42例ET患者，112例对照）的研究进行了几项床边测试，评估项目包括手臂伸展、指鼻运动、画螺旋图、倒水、饮水和使用勺子。研究结果显示，震颤在不同情况下具有可变性。由于表现的可变性，要求患者在诊室完成多项任务才能作出对震颤更准确的评估。本综述提供了一个视频（见bmj.com），展示了ET患者在倒水和书写时的表现，图1显示了患者所画的螺旋线。声音震颤和颈部震颤也有展示。

需要进行完整的神经系统检查。ET经常与帕金森病和肌张力障碍性震颤相混淆。几个临床要点可以帮助指导临床医生做出正确诊断。一项横断面研究纳入50例ET患者和50例帕金森病患者，结果发现：ET患者的手臂伸展更多的是腕部的伸展-屈曲，而不是掌指关节或指关节的运动。另外，超过25%的ET患者在指鼻试验中表现出意向性震颤，而帕金森病患者的意向性震颤约为4% （P<0.001）。在写字和画阿基米德螺旋图时，ET右手图的震颤轴通常在8—2点钟；而左手图震颤轴通常在10—4点钟（见视频，bmj.com）。这种情况在书写笔迹中也可以见到，尤其是写"h""l"和"p"这样的竖直字母。这有助于区别ET和肌张力障碍，这种震颤轴在肌张力障碍患者中并不常见。体格检查时，在指鼻试验过程中当手指靠近鼻子时，多达20%的ET患者会有一个单向、无震荡的头部抽搐（"猛摆头"）。对50例帕金森病患者和50例ET患者的进行的一项横断面研究发现，在一些ET患者（20%）中出现了"猛摆头"，但在帕金森病患者中没有出现。表1列出了一些ET、帕金森病与肌张力障碍的鉴别要点。

表1 特发性震颤和其他震颤疾病的鉴别要点

头部磁共振成像（MRI）检查被认为可以除外继发性震颤，特别是在出现其他神经症状的时候。没有使用功能成像[碘示踪剂显像的SPECT成像123I-FP-CIT SPECT（商品名DaTscan）]或加速度计的指南。在美国，DaTscan已经获得了美国食品和药物管理局的批准，可以作为一种辅助评估工具，用于鉴别ET和帕金森综合征引起的震颤。随着技术的普及，消费者级加速度计会发展成为一种可行的临床诊断工具，有助于区别ET和帕金森病震颤。螺旋图可以直接在数字平板电脑上绘制，这样能够分析震颤的特征和严重程度。可及性和成本是使用成像和其他技术的障碍。

ET的分类：

临床表现和病程的可变性、病理研究结果的不一致，以及缺乏具有诊断意义的电生理学和影像学表现，这一切都不支持ET是单一的疾病93。2018年，国际帕金森和运动障碍协会（International Parkinson and Movement Disorder Society）震颤问题特别工作组更新版的共识声明将ET重新定义为一种综合征。分类是为了识别这些症状的异质性，这些症状只有在手臂出现动作性震颤时才会统一1。新标准中，ET被定义为孤立的震颤综合征，其动作性震颤出现的时间至少是3年，可以出现其他位置（例如腿、头部或声音）的震颤。如果出现震颤症状的时间少于3年，则被确定为孤立的姿势性或运动性震颤。不允许将其他神经系统疾病（例如肌张力障碍、共济失调或帕金森病）的迹象指定为ET。

第二类被称为"ET叠加综合征"，保留ET的诊断标准，但允许存在其他神经体征，如肌张力障碍或认知障碍。ET和ET叠加综合征的诊断应除外以下情况：头部或声音出现孤立性局灶性震颤、频率高于12Hz的直立性震颤、任务执行和位置特异性震颤，以及症状突然发作并逐步恶化。共识声明没有定义其他神经系统"软"体征的范围和质量。这带来了新的担忧和问题。例如，发生静止性震颤的患者被归类为"ET叠加综合征"；尽管出现这种震颤既可能是帕金森病的征兆，也可能是ET的演变。一项研究按照新定义分类将ET患者重新归类，该研究报告，在解释小脑症状和可能的张力障碍姿势时遇到了挑战。

ET的治疗：

许多患者报告震颤症状轻微，并选择延迟干预。由于震颤通常随着饮酒而改善，患者会选择在进入社交场合前喝一杯酒精饮料。当症状成为社交困扰或干扰日常生活活动时，患者常会寻求医疗干预。现有的干预措施只能针对症状治疗。

药物治疗：

口服药物是治疗的首选。在过去的20年里，治疗ET口服药物的开发进展甚微。许多具有里程碑意义的一线药物试验是在20世纪70和80年代根据该病的旧定义进行的，可能会包括生理性震颤增强患者。这些试验的规模往往较小，通常一个治疗组的患者少于20~30例。其中大部分试验只评估短期疗效。大多数治疗ET药物的真正长期反应尚不清楚。由于ET是多种病因引起的综合征，患者对现有治疗方法的反应变化不一，这一点并不奇怪。一些药物在小规模试验中获益，但推荐证据尚不足。在进行这篇综述时，美国神经病学学会（AAN）和意大利运动障碍协会（IMDA）都制定了ET的管理指南。本综述只重点介绍推荐的药物。表2总结了ET主要的推荐治疗方法。

表2 特发性震颤治疗建议

ET现有治疗药物的效果并不理想。许多患者对这些药物没有反应，而那些有反应的患者的日常生活也没有显著改善。一项回顾性研究的对象是3个不同环境中的528例患者，目的是观察他们对治疗的反应。结果报告，大约三分之一的患者中断了治疗ET的处方药。当单一治疗出现部分反应但疗效不足时，应考虑多种治疗。ET药物的副作用可能限制单药治疗和多药治疗。

受体阻滞剂：

普萘洛尔（Propranolol，心得安）是推荐用于治疗ET的两个一线用药之一。普萘洛尔分次给药，每天3次。表3总结了评估肢体震颤对普萘洛尔反应的1级证据样本研究。该表凸显了这些研究样本量小、评估时间短、研究中对ET定义的阐述存在可变性或缺乏对定义的阐述。头部震颤和声音震颤对普萘洛尔长期治疗没有客观反应。

小型研究表明，长效普萘洛尔与短效制剂同样有效；接受这2种治疗的患者更喜欢长效制剂的易用性。服用普萘洛尔患者的1年随访结果显示，治疗反应持续存在但有时会降低；一些患者需要增加剂量。

普萘洛尔禁用于支气管哮喘和过敏性鼻炎患者；这些病例可考虑使用选择性β受体阻滞剂。AAN指南建议使用选择性β受体阻滞剂阿罗洛尔（Atenolol），每天100mg，"可能有效"。

糖尿病患者应慎用普萘洛尔，因为其交感神经兴奋征象和低血糖症状可能被掩盖。在没有禁忌证的情况下，因左室收缩功能不全导致的稳定性心力衰竭患者可服用普萘洛尔。

对普萘洛尔无反应的患者对其他β受体阻滞剂也无反应。如果患者由于某种原因不能服用普萘洛尔，但可以服用替代的非选择性β受体阻滞剂，则其他3种非选择性β受体阻滞剂作为二线治疗药物有适应证。一项多中心交叉试验（n=145，完成研究）表明，在运动任务评估中，震颤对阿罗洛尔（arotinolol）的反应明显优于普萘洛尔（阿罗洛尔每天30mg比普萘洛尔每天160 mg；P=0.002）。对24例患者进行随机、双盲、安慰剂对照试验发现，索他洛尔（sotalol，80 mg，每天2次）治疗ET的疗效显著好于安慰剂组（P<0.01），其疗效没有与普萘洛尔作直接比较。一项10例双盲交叉试验将纳多洛尔（Nadolol）与安慰剂进行了比较。结果显示，纳多洛尔在每天120mg和240mg的剂量下有疗效。大剂量没有额外的收益。

抗惊厥药：

扑米酮（Primidone）也被推荐为治疗ET的一线用药。扑米酮与普萘洛尔同样有效，而且更可能完全抑制肢体震颤。一项双盲比较研究（n= 113）显示，多种剂量的扑米酮均可改善肢体震颤。低剂量250mg的效果与高剂量750mg一样好，甚至更好。震颤的减轻并不一定意味着功能的改善。一项观察性研究报告，11例最初对扑米酮有反应的患者中出现药效消失、有停药（n= 3）现象。4周时用加速度计进行评估，震颤等级降低了45%（标准差41%），而12个月时，继续用该药的患者震级降低了41%（34%）。回顾性图表（n=30）总结报告称，约有50%（n=14）服用扑米酮的患者在声音震颤方面有改善。头部震颤对扑米酮没有持续反应。

托吡酯（topiramate）被IMDA推荐为特发性肢体震颤一线治疗药物，AAN推荐其为二线治疗用药。在一个大型多中心、双盲、安慰剂对照的平行设计研究中（托吡酯组n=108，安慰剂组n=100），托吡酯使Fahn-Tolosa-Marin震颤评定量表的评分改善了大约30%。可以看到残疾状况和功能都有改善（P<0.001）。随机对照试验的meta分析也报告运动技能和功能残疾得到改善。其不良反应分布造成药物的高停药率。

加巴喷丁（Gabapentin）在这2个指南中都是二线治疗。AAN的建议基于一项双盲、安慰剂对照的比较试验，治疗组16例患者接受加巴喷丁400 mg，一天3次。治疗15天后，观察到轻至中度震颤减轻，与普萘洛尔120 mg/天相比无显著差异。一项双盲、安慰剂对照、交叉试验报告，每天1 800mg和2700mg加巴喷丁分次给药，可使肢体震颤中度改善。已完成的试验中，两种剂量分别在20/25例患者中服用，疗效无显著差异。

苯二氮类药物——2种苯二氮类药物阿普唑仑和氯硝西泮被推荐作为二线治疗。一项双盲、安慰剂对照的平行研究（n=24）报告，服用阿普唑仑的患者得到临床改善（P<0.01）。研究中使用评定量表和心理运动测试进行评估，而不是加速度计测定。另一项双盲、安慰剂对照的研究（n=22）显示，阿普唑仑治疗组患者的"震颤强度"评定量表的功能子集指标得到改善（P=0.03）。一项氯硝西泮的双盲安慰剂对照试验表明，最多每天服用4 mg氯硝西泮的患者（n=15）最终获益（P<0.001）。之后针对14例严重运动性震颤患者的研究报告，用加速度计测得平均震颤减轻71%；氯硝西泮的平均剂量为2.2 mg。

唑尼沙胺（Zonisamide）——微弱证据支持在ET患者中使用唑尼沙胺。2017年Cochrane的综述发现没有足够的证据支持唑尼沙胺的有效性和安全性137。然而，IMDA承认唑尼沙胺可作为二线治疗。一项双盲、安慰剂对照试验（n= 20）报告使用加速度计测量发现震颤改善138。评估者在盲法开放治疗试验（n= 25）中发现，大约三分之一的患者至少有中度改善139。

抗精神病药：

抗精神病药在特发性肢体震颤中有一定益处。在一项开放标签的前瞻性试验中，37例患者接受奥氮平治疗，多数每天分剂量服用10~20 mg140。结果显示震颤得到显著改善，疗效持续6个月以上。治疗1周后，镇静副作用有所减轻。一项随机、双盲、交叉研究比较了奥氮平（20 mg/天）和普萘洛尔（120 mg/天）的疗效，研究对象为38例先前对至少一种其他药物没有反应的ET患者113。2种药物均能显著改善震颤，而且治疗30天后，2种药物的疗效无显著差异。服用奥氮平的患者中近40%的人报告震颤完全消失，约58%的患者有轻微/几乎不明显的震颤。该研究中的患者没有出现任何明显的副作用。

在一项开放标签的试验中，12例ET患者接受氯氮平治疗，剂量范围18~36 mg141。7例患者震颤明显改善，2例轻度改善，3例无效。在一项随机、双盲、交叉研究中，15例出现药物副作用或对普萘洛尔或扑米酮耐药的患者开始服用氯氮平12.5 mg142。震颤反应超过50%的患者被要求留在开放标签组，并允许观察员随访他们的反应。患者每天最多接受50 mg的药物治疗，随访时间为1~2年。13例患者同意进入该组，在整个研究过程中，所有患者均有持续的临床反应。没有观察到药物耐受的迹象，大多数有镇静表现的患者发现，6~7周后镇静作用明显降低。

其他药物：

AAN指南指出尼莫地平治疗ET可能有效。在一个小型双盲、安慰剂对照试验中，给16例ET患者服用尼莫地平，每日4次，每次30 mg。在完成试验的15例患者中，8例患者在服药的2周后震颤得到改善。

化学去神经：

IMDA和2005版AAN实践参数建议，药物难治性ET病例注射肉毒杆菌毒素。1996年，第一个随机、双盲、安慰剂对照试验（n= 25，治疗组13例）报告用肉毒杆菌毒素治疗ET中度有效143。治疗组患者接受了50 U毒素（桡侧腕屈肌15 U，尺侧腕屈肌15 U，桡侧腕伸肌10 U，尺侧腕伸肌10 U）。如果没有临床反应也没有虚弱的情况，则4周后以双倍剂量进行另一组注射。患者报告震颤有中度改善，但功能未见明显改善。

2001年一项随机对照试验比较了低剂量和高剂量肉毒杆菌毒素对ET肢体震颤的疗效。患者被随机分配到3个干预组（肌肉注射部位和先前试验相同）：肉毒杆菌毒素注射总剂量分别为50 U、100 U，对照组注射安慰剂144。接受低剂量和高剂量毒素注射的患者报告有主观改善（治疗组75%比安慰剂组27%；P<0.05）。在2个治疗组的治疗过程中，姿势震颤均显示出持续获益。运动性震颤仅在注射后6周有明显改善。低剂量组中大约30%的患者出现虚弱，而高剂量组中虚弱的比例达到70%。

对这些初始研究的批评包括：尽管特发性肢体震颤受累的肌肉存在可变性、震颤方向性也不同，研究中统一选择了相同的肌肉注射部位。此外，特发性肢体震颤的复杂性和可变性也是一个挑战，临床医生的视觉评估与运动学评估相一致的情况仅占36%145。为了提高疗效，后来的研究寻求个体化注射的方法。一项针对20例患者的开放标签研究观察单次注射后的肉毒杆菌毒素的治疗效果，时间长达6个月146。注射者通过使用加速度计和肌电图检查来确定受累肌肉。在可能的情况下尽量避开腕侧伸肌，原因是该部位注射会增加中指伸展无力的风险。注射时没有使用肌电图引导。研究观察到日常生活活动自评问卷显著改善，注射后1个月评分为[33.1（标准差14.83）比基线时19.1（9.55）；P<0.05]和注射后3个月评分为[33.1（17.70）；P<0.001]。

开放标签的研究对接受肉毒杆菌毒素A注射的患者进行了时间最长的随访，10例患者随后每4个月接受肉毒杆菌毒素注射147。使用运动传感器评估运动性震颤，以此来确定给药剂量。通过这种方式，可以针对患者与震颤相关的肌肉（腕关节屈曲/伸展，旋前/旋后，近端手臂屈曲/伸展）量身定制注射部位与剂量，而不是在预定位置使用预定剂量注射。在为期96周研究中，患者的功能和震颤得到了显著改善。主要的副作用是虚弱，随着剂量减少而改善。

2018年发表的一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验报告，使用肌电图引导为ET患者定制注射肉毒杆菌毒素能够获益。报告称，根据Fahn-Tolosa-Marin震颤评分量表测得震颤严重程度在第4周（2比3；P= 0.003）和第8周（2比3；P<0.001）时显著改善，这种改善具有统计学意义，研究还报告有轻微手无力（~4%）。治疗的成功归因于避免伸肌注射、使用低剂量的屈肌注射（通常为10个单位）以及定制注射。患者很少接受超过100单位的毒素。注射后4周和8周进行的评估发现获益。

一项双盲、安慰剂对照试验观察肉毒杆菌毒素治疗颈部震颤的效果。10例患者中有3例没有手震颤，不符合目前的ET定义标准。半数研究患者对注射有中度到显著的反应，注射部位及剂量：双侧胸锁乳突肌（40 U/肌）和头夹肌（60U/肌）。

开放标签的试验表明肉毒杆菌毒素注射对ET的声音震颤有益150-151。主要的副作用是局部肌肉无力导致发声和呼吸音受损。对ET的声带震颤患者进行的回顾性研究为选择肌肉注射部位提供了指导，研究报告重复注射的临床反应一致152。值得注意的是：由于参加研究的患者中有一半患有肌张力障碍合并症，这些患者中有不少现在属于"ET叠加综合征"。一项随机、前瞻性、交叉研究，将肉毒杆菌毒素与声带注射填充术（n=7）进行比较，发现填充术没有任何优势153。

外科干预措施

脑深部电刺激术：

20世纪90年代以前，ET的主要外科干预措施是丘脑毁损术。然而，随着脑深部电刺激术（DBS）的发展，丘脑毁损术不再受到欢迎。无论是否全身麻醉，DBS都可以进行。在前面钻一个毛刺小圆孔，然后植入电极。微电极和宏电极（macroelectrode，又译作粗电极）记录可协助定位导线。颅内电极最终与植入的脉冲发生器相连。

尽管目前正在评估可以替代的导联位置，但大多数ET的手术方法是将单侧或双侧导联置入丘脑腹侧中间核（ViM）154-156。ViM区接受DBS治疗的患者报告肢体震颤的严重程度、日常生活活动以及非运动症状如"紧张感觉"均得到改善157-158。对一组28例接受ViM-DBS的ET患者进行回顾性分析发现，患者术后10年肢体震颤持续减轻，尽管随着时间的推移疗效有所下降——人们认为ViM同步放电的中断使震颤得到改善。第1年比基线改善66%，第10年比基线改善48%159。单侧或双侧ViM置入术后，头部震颤都有改善。研究表明，声音震颤的改善是不一致的160-162。常见副作用见表2。

未定带区尾部（cZI）植入术是ViM导联植入术的替代方法。一项回顾性研究对ViM（n=17）和cZI（n=19）靶点进行比较，结果表明cZI是一个更好的靶点163。一项对连续招募的15例ET患者进行双侧cZI-DBS的研究显示，动作震颤、近端震颤和日常生活活动有显著改善。持续获益长达7年之久164。

聚焦超声：

MRI引导的高强度聚焦超声（MRIgFUS）是一种创伤比DBS小的损毁手术。目前的手术规程允许在不加热骨头的情况下穿透颅骨。丘脑ViM核是典型的病灶损毁部位（靶点）。

在一项开放标签的非对照初步研究中，15例药物难治的重症ET患者接受了（MRIgFUS）对ViM核进行损毁165。患者在震颤、残疾和生活质量评分诸方面均有显著改善。接下来的一年中，另外两项开放标签的试验报告：震颤得到持续改善（3~6个月），副作用极小166-167。

随后，一项双盲试验（n=76）将药物难治的ET患者随机分为单侧消融组和假手术组，比例为3:1。术后1、3、6和12个月进行评估，使用震颤临床评分量表测量震颤严重程度168。术后3个月，观察到治疗组手震颤改善率47%，而假手术组手震颤改善率仅有0.1%。组间差异为8.3分（95%可信区间5.9~10.7）。12个月时可观察到持续获益，治疗侧的手震颤较基线改善40%，与基线相差7.2分（6.1~8.3；P<0.001）。未治疗的一侧震颤无明显改善。研究还发现生活质量和功能能力评分持续改善。术后有报告客观共济失调（20%）和主观平衡困难（16%），少数患者（4%~5%）持续存在。

截至本次文献检索之日，已报告MRIgFUS最长的随访时间为2年。一项针对2个临床地点、2012年至2016年的37例患者进行的研究报告称，FUS手术对震颤持续有益，75%的患者至少是部分震颤减轻。在这项试验中，观察到2年的持续性获益，但疗效逐渐下降。第一年，近46%的患者震颤显著减轻；第二年可见35%震颤明显减轻。作者推测，效应降低的原因可能是多方面的，包括病灶缩小、周围水肿减轻或靶向不准确。一项前瞻性、多中心、随机试验也报告在随访2年中持续获益，62%的患者震颤评分改善了50%。2例患者震颤消失。震颤和残疾评分在第一年和第二年之间有轻微进展。表2对不良反应进行了总结。

随着科技的进展，MRIgFUS的技术也不断改进。回顾性队列研究采用MRI弥散加权纤维束成像对66例患者的病变部位进行评估，结果发现接受FUS行ViM毁损术的患者临床效果最好171。确定的治疗区域横跨ViM边界和尾侧腹核的边缘。该区域与引起副作用的区域完全不同。病灶大于170 mm3显著增加副作用的风险。小型前瞻性试验表明，使用纤维束成像来确定病灶部位是有益的，同时显示了使用1.5 T MRI进行手术的可行性。

生活方式管理：

ET患者在书写、进食和使用家用设备方面都会遇到相当大的挑战。使用增加重量的工具（如笔、计算机鼠标）有助于降低震颤的幅度。有一些设备可以帮助患者系衣服扣子、写字、喝水以及进食。一项小规模试点研究证实，设计用来稳定进食时震颤的一种无创手持设备对11/15的患者有益。

新兴疗法

新的治疗方法正在研究中。由于许多患者报告有酒精反应性ET，人们正在开发一种新药1-辛醇（1-octanol），它是一种长链醇。一项Ⅰ/Ⅱ期双盲、安慰剂对照试验测试1-辛醇对19例ET患者的疗效，每天剂量为4mg/kg（四舍五入最接近50 mg），结果报告：300分钟时震颤得到显著改善（相比安慰剂，惯用手，F1，16=5.49，P=0.032），且治疗后150分钟有继续改善的趋势。患者至少可以耐受高达128 mg的剂量。

吡仑帕奈（Perampanel）是人们感兴趣的另一种药物，它是一种选择性、非竞争性的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体拮抗剂，可抑制突触后AMPA受体谷氨酸的活性。在一项初步研究中，所有8例患者最终都在夜间服用了4 mg的吡仑帕奈，56天后震颤得到改善，其中半数患者经震颤临床评定量表评估改善超过50%，评分从基线的52.13（标准差5.84）降低到26.1（9.46）；P<0.001。一项双盲、交叉、安慰剂对照试验旨在研究吡仑帕奈的疗效和耐受性，其结果有待确定。

经尺神经和桡神经刺激的无创神经调节作为治疗ET的一种新方法，目前正在研究。一项假对照试验研究（n=23）显示，使用该设备患者的震颤减少了60%，评分：刺激组1.77（标准差0.21）比假刺激组2.77（0.22）；已报告最常见的副作用是短暂的红肿和瘙痒。经颅磁刺激作为一种治疗选择也正在探索。

指南

作这篇综述时，AAN和IMDA已经制定了ET的管理指南。AAN质量标准分会2005年首次发布了指南，2011年对其进行了更新。IMDA在2013年发布了指南。尽管AAN指南没有提出具体的剂量建议，但意大利指南给出了建议。两部指南都支持普萘洛尔和扑米酮作为一线治疗，并一致推荐加巴喷丁和阿普唑仑作为二线治疗。他们没有提出综合治疗的建议。对于药物难治的病例，两个指南都认可肉毒杆菌毒素注射、ViM脑深部电刺激和引导下的ViM聚焦超声。然而，两者还存在一些差异，这些差异在表2中突出显示。

结 论

过去的10年里，ET的症状、病程和治疗反应的可变性使人们认识到ET是一种综合征。新的分类系统首次尝试更好地阐述ET的特征。这一新的分类方法仍然面临挑战，因为神经系统"软体征"没有明确的界定，所有"软体征"是否真的应归入"ET叠加综合征"类别仍存在困惑，该分类系统可能需要进一步修订。尽管手术治疗ET的方法不断发展，但口服药方面还没有一种新药的疗效能够超过普萘洛尔和扑米酮——这2个几十年前确定的一线治疗药物。

需要研究的问题

• 我们能否改进特发性震颤的表型，以便达到基因鉴定和改善治疗反应的目的？

• 我们应该如何解释特发性震颤患者存在肌张力障碍？

• 目前针对特发性震颤干预措施的长期效果是什么？