探案丨拆除移植患者体内的定时炸弹

一、病史简介

患者男性，41岁，上海人，2021-04-22入住中山医院感染病科

主诉：发现肺部阴影1月余

现病史：

• 2021-03-20 外院体检胸部CT：左肺下叶叶间裂旁见不规则结节影, 边缘少许模糊影，约15mm×13mm。腹部CT平扫：肾移植术后改变，双肾萎缩。无发热、咳嗽、咳痰、盗汗等。

• 2021-04-08 复查胸部CT：左肺下叶病灶较前增大，约22mm×16mm。2021-04-19 于我院查CRP 1.6mg/L, PCT 0.04ng/mL, G试验(-)、TSPOT.TB 1/1（阴性对照/阳性对照: 0/263）。为明确病灶性质收治入院。

既往史：2020-03行异体肾移植术；现用药：他克莫司1mg bid, 吗替麦考酚酯 0.25g bid, 强的松5mg qd，缬沙坦80mg qd。

二、入院检查(2021-4-22)

【体格检查】

• T 36.4℃，P 110次/分，R 20次/分，BP 131/98mmHg

• 神清，精神可，全身浅表淋巴结无肿大，双肺听诊呼吸音清，未及干湿啰音。

【辅助检查】

• 血常规：WBC 8.2X10^9/L，N 72.9%，L 18.2%；

• 炎症标志物：CRP 6.8mg/L，ESR 2mm/h；PCT 0.05ng/ml；

• 生化：肝功能正常范围，肌酐 102μmol/L；

• 自身抗体：ANA 1:100，其余均阴性；

• G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原：阴性；

• 血EBV/CMV DNA及IgM抗体：均阴性；

• 细胞免疫检查：CD4/CD8 1.3；CD4+ T淋巴细胞绝对计数 1052cells/uL；

• 肿瘤标志物：均阴性；

三、临床分析

病史特点：中年男性，异体肾移植术后，长期服用免疫抑制剂及糖皮质激素，体检发现肺部结节1月入院，短期内复查胸部CT肺内病灶增多，原结节病灶逐渐增大。查血白细胞计数、炎症标志物及隐球菌、TSPOT.TB 、G试验等均未见异常。综合目前资料，考虑原因如下：

1. 社区获得性肺炎：体检发现左下肺不规则结节伴渗出病灶，需考虑常见社区获得性肺炎，感染病原体包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、以及支原体、衣原体等，但患者无畏寒发热等毒性症状和咳嗽、咳痰等呼吸道症状，血白细胞计数及炎症标志物均正常，间隔1个多月复查CT显示病灶仅稍有扩大，这些特点与普通社区获得性肺炎不符。

2. 实体器官移植后特殊病原体感染：肾移植术后1年，规律抗排异药物使用中。此次体检发现不规则肺部结节或斑片病灶，间隔34天复查CT示病灶有所增大，无发热和呼吸道症状，需考虑移植后机会感染可能，尤其是低度毒力的特殊病原体，包括分枝杆菌、诺卡菌、隐球菌、曲霉以及一些少见真菌。考虑病灶处肺活检送病原学和组织病理学检查，以明确诊断。

3. 肿瘤性疾病：免疫抑制人群，出现肺内高密度影，需考虑肿瘤可能。但术后1年新出现的病灶，且短期内（1个月间隔）随访CT，相对于肿瘤来说，病灶增大似乎过快，本病可能小。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

• 2021-04-24 行CT引导下经皮肺穿刺活检，行病理、常规微生物检查及病原体宏基因组测序（mNGS）。

• 2021-04-25 初步病理：增生纤维组织，散在淋巴细胞、浆细胞浸润，可见少量增生肺泡上皮。

• 2021-04-26 肺组织mNGS：检出马尔尼菲篮状菌核酸序列数85条。

• 2021-04-27 考虑马尔尼菲篮状菌感染可能大，因患者肾移植状态，暂不考虑两性霉素B，予伏立康唑200mg q12h ivgtt（首剂400mg负荷）。

• 2021-04-30 外周血mNGS（04-28采样）：检出马尔尼菲篮状菌核酸序列数9条。

• 2021-04-30 测他克莫司血药浓度：15.6ng/mL，考虑到伏立康唑与他克莫司的药物相互作用，调整他克莫司剂量为0.25mg q12h，后监测血药浓度在6-7ng/mL；

• 2021-04-30 查伏立康唑血药谷浓度：3.0mg/L（参考值 1.0-5.5mg/L），继续伏立康唑200mg q12h，后监测血药浓度在2-3mg/L；

• 2021-05-10 出院，继续伏立康唑200mg q12h po，定期监测血药浓度、肝肾功能。

• 2021-05-11肺组织病理补充报告：特染+酶标阴性。肺组织细菌、真菌、分枝杆菌培养相继回报：均阴性。

• 门诊规律随访，监测CRP、血沉、肝肾功能等未见明显异常，伏立康唑及他克莫司血药浓度稳定达标。分别于2021-05-24及2021-07-02复查肺部CT，示左下肺病灶较前逐步吸收。目前仍在治疗及随访中。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

1. 马尔尼菲篮状菌肺部感染

2. 异体肾移植术后状态

诊断依据：

六、经验与体会

1. 实体器官移植后感染的常见病原体分布的大致规律是：随术后时间的延长，由以手术相关、医院获得性感染为主，过渡至潜伏感染再激活（如EB病毒、巨细胞病毒等）和机会感染，包括肺孢子菌、分枝杆菌、诺卡菌、弓形虫、隐球菌以及一些地方性真菌等。常为相对罕见病原体或混合感染，易为临床疏漏。如马尔尼菲篮状菌，既往多见于晚期艾滋病患者，在移植患者中报道相对少见。当其累及肺部时，病灶在影像学上可表现为多种形式，如实变、磨玻璃样改变、网格状结节、弥漫肺泡浸润、胸腔积液、肺门/纵膈淋巴结肿大等，甚至空洞病变和团块影，没有特异性，给诊断和鉴别增加了难度，需要精准的病原学检测。

2. 感染性疾病的诊断方法受各自检测特性及敏感性的限制，故微生物检查、病理、基因检测等可互为补充，增加诊断阳性率，本例即在常规微生物检测和病理均无明确提示的情况下，mNGS提供了重要的病原学诊断依据。

3. 治疗主要来自HIV患者的经验，轻症患者可首选伊曲康唑治疗，中重症首选以两性霉素B强化治疗2周，继以伊曲康唑巩固治疗10周；对于不耐受两性霉素B的患者，也可选用伏立康唑静脉滴注2周，序贯口服10周的方案。临床上应根据患者的病情、免疫抑制基础以及复发的可能性进行个体化的疗程制定，必要时可进行延长的维持治疗，直到免疫重建。本例患者门诊随访肺部CT，示病灶好转明显，但因未完全吸收，故适当延长抗真菌疗程。

4. 本例患者肾移植术后，属于轻症患者，故抗感染治疗选唑类药物，因药物可及性原因选择伏立康唑。伏立康唑的药代动力学呈非线性，且主要通过肝脏的细胞色素P450同工酶（CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4）代谢，而亚洲人约有15-20%以下的人群属于低代谢型。因此特别对于肝功能不全、低代谢型、疗效欠佳或出现毒性反应的患者，建议行治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）。同，伏立康唑本身就是也是细胞色素P450的抑制剂，该患者长期服用免疫抑制剂他克莫司（同属细胞色素3A酶系代谢），外院检测提示该患者为“他克莫司-低代谢型”，伏立康唑的应用很可能进一步抑制他克莫司的代谢。因此我们密切对两种药物TDM，根据药物浓度减少他克莫司剂量为0.25mg bid，而伏立康唑的血药浓度也达到稳态，抗马尔尼菲篮状菌效果好，未发现明显移植肾相关不良反应。

参考文献

[1] 哈里森感染病（中文第一版），2019

[2] Chan JF, et al. Talaromyces (Penicillium) marneffei infection in non-HIV-infected patients. Emerg Microbes Infect. 2016 Mar 9;5(3)

[3] 陈恳等.《伏立康唑个体化用药指南》解读[J].临床药物治疗杂志,2019,17(03)