Nature Biotechnology：用诱饵欺骗抗体，防止身体对细胞治疗或器官移植的排斥反应

人固有生老病死、损耗腐朽的规律，但通过器官移植可以让生命得以延续。遗憾的是，实体器官移植后抗体介导的排斥反应（AMR）成为了这项技术的最大阻碍，患者自身的免疫系统会攻击外来移植物，并使其迅速衰竭。

如果能开发一种基因工程方法，为细胞疗法提供抗体保护，就能克服器官移植以及其他异体细胞移植疗法（如异体CAR-T疗法）的一大缺陷，为广大器官受损或衰竭的患者带来希望。

近日，美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员在 Nature Biotechnology 期刊上发表了题为：Protection of cell therapeutics from antibody-mediated killing by CD64 overexpression 的研究论文。

该研究开发了一种可以阻止抗体介导的排斥反应（AMR）的新方法，该方法使用一种“诱饵”受体捕获参与免疫排斥反应的抗体，并在它们杀死治疗性CAR-T细胞或移植器官之前将它们从循环系统中“剔除”。

近年来，癌症免疫疗法蓬勃发展，为广大癌症患者带来了新的希望，在这之中，CAR-T细胞疗法无疑是最令人期待的。简单来说，这种前沿癌症治疗方法就是提取患者的T细胞并对其进行基因工程改造和扩增，再把它们输送回患者体内，这些改造后的CAR-T细胞就会精准地摧毁癌细胞，让患者重获新生。

然而，直到现在，大多数CAR-T疗法都是通过改造患者自身的T细胞进行的，这种“量身定治”的治疗策略极大地限制了CAR-T疗法的长期商业可行性，由此促使科学家们研究异体CAR-T细胞疗法。然而，这也带来了一个新的问题——患者的免疫系统会排斥这些“外来的异体细胞”并极大地限制其疗效。

在这项最新研究中，研究团队致力于开发一种保护异体CAR-T细胞免受免疫排斥的方法。通常情况下，当抗体与异体细胞结合时，它就像一种标签，免疫细胞就会识别异体细胞并将其摧毁。为了阻止这种连锁反应，研究团队设计了一种全新的思路——在抗体与异体细胞结合之前就将其捕获。

过表达CD64可以避免IgG抗体依赖的细胞毒性作用

研究团队发现，在体外细胞和小鼠中，过表达CD64可以紧密结合负责激活免疫排斥反应的抗体，避免IgG抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。当CD64表达与已知的保护细胞免疫的亚免疫基因修饰相结合时，人和小鼠iPSC（诱导多能干细胞）分化而来的内皮细胞（iECs）在体外和人源化小鼠中对IgG抗体介导的排斥反应都具有抗性。

进一步的机制研究表明，CD64及其截短类似物CD64t可有效捕获单体IgG并占据其Fc受体片段，从而与IgG紧密结合。打个比方，CD64就像是一个“鱼饵”，把抗体“钓”起来并将其结合到工程细胞上，这样它们就不会激活免疫细胞。

在小鼠中，过表达CD64可以保护外来移植细胞免受免疫排斥反应

不仅如此，研究团队还通过基因工程改造了三种细胞——分泌胰岛素的胰岛细胞、甲状腺细胞和CAR-T细胞，使得这些细胞的表面都能大量表达CD64。这些工程细胞耐受了临床相关水平的移植物定向抗体，并完全逃避了抗体介导的杀伤作用。

该研究的通讯作者 Tobias Deuse 博士表示，这种方法可以捕获高水平的抗体，这对治疗性异体CAR-T细胞产生了非常强大的保护。这种方法可以帮助开发普遍可用的异体CAR-T细胞，使得CAR-T疗法更便宜、更易得，为更多的患者带来福音。

人CAR-T-CD64t细胞免受抗体介导的杀伤作用

总而言之，这项研究报告了一种保护异体CAR-T细胞免受抗体介导的杀伤的策略——依赖于IgG受体CD64的工程过表达，这种新的方法将有利于异体CAR-T细胞疗法的推广应用。同时，该方法也可能有助于避免器官移植导致的免疫排斥反应。

原始出处：

Gravina， A.， Tediashvili， G.， Rajalingam， R. et al. Protection of cell therapeutics from antibody-mediated killing by CD64 overexpression. Nat Biotechnol (2023). https：//doi.org/10.1038/s41587-022-01540-7.