Science子刊：衰老细胞清除疗法，可增强器官移植成功率，减少并发症

肝移植是终末期肝病患者的唯一治疗选择，随着慢性肝病的累积发病率升高，对肝移植供体的需求将继续上升。

肝移植后，患者的生存取决于许多不同的因素，包括移植物功能。在初始阶段，移植肝脏的成功取决于肝细胞功能和血管系统的恢复，而从长远来看，诸如非吻合口胆管狭窄（NAS）等并发症会对移植物和患者生存产生深远的影响。NAS的特征是胆道结构的进行性丧失，经常导致移植物丧失（45.8%需要再次移植）或死亡（25%）。

在提取过程中，供体肝脏要灌注保存液，迅速取出，冷藏运输。冷灌注后，肝外胆管通常不表现出损伤迹象，然而，在冷藏后，一系列组织学研究表明，较高比例的肝脏表现出严重的胆道上皮损失、坏死和胆周血管损伤，这表明冷藏期可能导致胆管恶化，其中的潜在分子机制仍知之甚少。

2022年12月7日，爱丁堡大学的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为：Senolytic treatment preserves biliary regenerative capacity lost through cellular senescence during cold storage 的研究论文。

这项研究表明，DCR2的表达上调是肝脏移植过程中胆管衰老的特征，其导致了胆管细胞衰老且抵抗凋亡。而在移植前使用衰老细胞清除剂Senolytics能够防止肝脏供体取出及冷藏期间的胆管衰老，维持胆管形态，促进胆管细胞增殖，减少移植后胆管损伤的发生率。

有害肝脏移植后表型例如非吻合口胆管狭窄（NAS）的特征，在移植前使用衰老细胞清除剂Senolytics能够防止肝脏供体取出及冷藏期间的胆管衰老，维持胆管形态，促进胆管细胞增殖，减少移植后胆管损伤的发生率。

细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞，但细胞并不死亡。衰老细胞以表型改变为特征，包括衰老相关分泌表型（SASP）、基因组不稳定，以及DCR2表达上调，DCR2是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的跨膜受体，与促凋亡和抗凋亡通路相关。与TNFR家族的其他成员不同，DCR2缺乏信号转导所必需的细胞内结构域，可有效地抑制细胞凋亡。因此，DCR2的表达上调使衰老细胞具有抵抗外部凋亡信号的能力。

越来越多的实验证据表明，衰老与胆道病理的发生发展相关，加剧了胆道损伤，将衰老表型传递到周围肝细胞，损害肝脏的再生。在肝脏移植排斥反应和阻塞性胆管疾病中发现了衰老的胆管细胞。衰老细胞在器官移植中也起着不利作用，限制了同种异体心脏移植的存活，降低了肾移植的再生能力。因此，抑制衰老最近成为改善肾脏和心脏移植结果的潜在方法。

尽管已有许多研究描述了衰老细胞在肝脏中的害处，但在肝移植中的衰老生物学机制仍在很大程度上是未知的。

在这项研究中，研究团队推测，胆管衰老是在肝脏取出过程中诱导的，并在冷藏过程中加剧，导致胆管再生受损，从而影响肝脏移植的结果。Senolytics（衰老细胞清除剂）是一类选择性杀伤衰老细胞的药物，因此可能用于预防肝移植过程中的胆管衰老，从而减少肝移植后胆管并发症的发生率。

2015年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士团队在 Aging Cell 期刊发表论文，发现了一类选择性杀伤衰老细胞的药物——Senolytics（衰老细胞清除剂），Senolytics可以选择性地诱导衰老细胞死亡，清除实验动物体内的衰老细胞，阻止或减少与年龄相关疾病，并延长其寿命。

在这项最新研究中，研究团队在小鼠模型进行了探索研究，他们培养了从暴露于0-10小时冷藏的小鼠肝脏中提取的胆管细胞，以探索其体外增殖能力。从基因和蛋白质水平探讨了胆管细胞和肝细胞对冷藏的反应，重点关注影响肝脏再生的反应，包括DNA损伤、凋亡和细胞衰老。此外，还利用小鼠模型和废弃的人类肝脏，探索了冷藏过程中供体肝脏胆管衰老的功能影响。

结果显示，在肝脏取出过程中会诱导胆管衰老，并在静态冷藏过程中加剧，导致胆管再生受损。研究团队还在胆管细胞和肝细胞中发现了DCR2依赖性反应，这在冷藏期间对这些细胞的结果产生了不同的影响。在体外进行CRISPR介导的DCR2基因敲除，增加了胆管细胞增殖和减少细胞衰老，而在肝细胞中具有相反的效果。

研究团队使用 p21 敲除小鼠模型来抑制衰老发生，结果发现，这种小鼠模型的肝脏冷藏期间胆管结构得到了更好的保存。而在肝脏取出前给小鼠注射Senolytic药物ABT737也获得了类似的结果。

接下来，研究团队将Senolytics药物灌注到废弃的人类供体肝脏中，发现胆管结构和再生能力得到了更好的保存。

总的来说，这些研究结果表明，DCR2的表达上调是有害肝脏移植后表型例如非吻合口胆管狭窄（NAS）的特征，在移植前使用衰老细胞清除剂Senolytics能够防止肝脏供体取出及冷藏期间的胆管衰老，维持胆管形态，促进胆管细胞增殖，减少移植后胆管损伤的发生率。

原始出处：

SOFIA FERREIRA-GONZALEZ， et al. Senolytic treatment preserves biliary regenerative capacity lost through cellular senescence during cold storage. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE， 7 Dec 2022， Vol 14， Issue 674.